《中國尿計劃》：讓尿液標志物成為更早期疾病診斷的精準指針

——人類蛋白質組學組織尿蛋白質組行動計劃(HUPO UPI) 主席、北京師范大學生命科學學院   高友鶴 教授   專訪

　　普通人去醫院看病，最熟悉的檢查項目是血常規檢驗，即通過血液出現異常指標反映病癥，如體內炎癥等。然而，血液指標異常反映的病癥，往往病情已經較為嚴重，雖然可進行藥物治療，但可能已錯過最佳的治療時機，尤其是對于一些疑難雜癥，用血液指標異常指示病癥“為時已晚”。醫學界呼喚一種比現有血液檢測更早期的篩檢技術，可以在身體未受嚴重傷害前，更早診斷更早干預治療。

　　為解決這一難題，近年來在科學研究領域興起了“尿液研究”的新風潮。近日，百余名學者共同商議起草，由北京師范大學生命科學學院教授高友鶴、中國醫學科學院基礎醫學研究所研究員孫偉、中國醫學科學院北京協和醫院助理研究員吳建強聯合執筆，110多名學者聯名簽署的《中國尿計劃倡議書》（以下簡稱：倡議書）在《中國科學·生命科學》發表。倡議書中提到，開展《中國尿計劃》主要是為了“全面系統地研究尿液中的各種組成成分，建立成員間共享的數據庫，為未來疾病的早期、精準、個性化診斷奠定基礎。”

　　《中國尿計劃》是什么？為什么得到這么多學者關注？近日，分析測試百科網走進北京師范大學生命科學學院，采訪了《中國尿計劃》倡議人之一的高友鶴教授。

人類蛋白質組學組織尿蛋白質組行動計劃(HUPO UPI) 主席、北京師范大學生命科學學院教授 高友鶴

尿液標志物：排除穩態機制干擾 更早預警除病于無形

　　本文開篇已介紹，在醫療實踐中，被作為疾病診斷主要指標的血液檢驗面臨“無法更早檢出”的困境，這是為什么呢？原來，早在百年前的研究已揭示，人體血液存在穩態機制，即機體通過一系列調節措施，使血液的各種成分、理化性質及血液循環系統等保持在相對穩定的狀態。人體在穩態機制和自身免疫功能的作用下，盡可能地保持在一種“我很好”的假象下。在穩態機制失去效用后，身體的各種問題全面爆發，甚至有極端嚴重的情況出現，比如常見晚期癌癥等。遺憾的是，以目前的醫療手段，一旦病情發展到這一階段，患者往往面臨無法挽回的局面，生命加碼已來不及。因此，早期發現、早期治療顯得尤為重要。

　　“尿液作為人體的排泄物，常被視為價值較少的廢棄物。但其實尿液中存在大量各類生物分子，包括蛋白質、代謝產物等，尿液是‘早早期’疾病診斷生物標志研究的理想對象。”高友鶴說到。所謂的“早早期”是相對現有醫療中的“早期”而言，即在身體爆發疾病至難以控制之前確診相應疾病，從而更早進行治療干預，讓疾病在爆發前消逝。

　　為什么說尿液研究能夠在“早早期”發現疾病呢？高友鶴表示：相對于血液而言，尿液是來自人體血液的排泄物，是人體最干凈、最直接且最穩定的樣品來源，不存在穩態機制的調節，且與身體各個部位都息息相關，不在體內存儲，也沒有穩態機制，所以尿液里的各種標志物最能體現當下身體的真實狀況。因此，如果能找到疾病在尿液中對應的標志物，那么在血液尚未顯示異常時，通過尿液檢測就可查出疾病，從而實現早診斷、早治療，預防疾病惡化。“尿液標志物的研究將成為醫療診斷領域一大創新性突破。”高友鶴說，“對醫生來說，可在早早期判斷病人的疾病是否需要干預，是否需要用藥，治療或延緩疾病的發展；對病人而言就更是福音，也許在疾病有個‘小苗頭’時就發現，由于疾病發現較晚而難以治愈的情況會越來越少。”

研究成果：利用動物模型尿蛋白質組學可發現早期疾病生物標志物

　　尿液研究領域已取得顯著進展，如阿爾茲海默癥、抑郁癥、癌癥以及常見的冠心病、糖尿病研究等。研究表明，在疾病早期，每種疾病在尿液中都有相應的標志物，這證實了尿液標志物可以在早期反映多種疾病在組織水平的功能變化。“尿液標志物具有即時性、無干擾和無創易得等優點，對生物醫學研究和人類健康具有重要影響，因此未來將成為疾病診療研究的‘香餑餑’。”高友鶴教授表示。基于此，包括高友鶴教授在內的百余名學者聯合發起了《中國尿計劃》，旨在提高公眾對尿液研究重要性的認知，以吸引更多業內人士參與，共同推動該領域的發展。

研究成果：抗凝劑引起的蛋白質變化在尿液中比在血漿中更敏感

尿液標志物研究20年

　　設想到驗證

　　早在二十多年前，高友鶴教授團隊就注意到尿液能匯集大量疾病相關的變化，更好地反映早期微小變化。當時，血液蛋白質組學研究盛行，因此必須要證明尿液標志物研究的可行性和必要性。“人類尿液簡單易取，但人類生活習性（比如飲食、作息等）的個體差異會導致敏感的尿液中物質成分變化，或者說即使有發現疾病信號，也不能確定該疾病誘因是一種物質還是多種物質交叉導致。因此我們選擇建立動物模型來研究尿液標志物以證明尿液研究的可行性和優點。”高友鶴教授講到。把兩組動物放置于相同的環境中，其中一組作為疾病研究對象，從確定動物生病的時間開始，不加干預地關注疾病的發展，記錄尿液中標志物的變化，然后與另外一組健康動物的尿液標志物進行對比，觀測變化規律，最終確定：尿液的確能夠反映疾病早期微小的變化。

研究成果：在糖尿病脂肪大鼠中觀察到血糖水平升高前尿糖水平已經紊亂

　　經過多年努力，高友鶴教授團隊已成功完成肝纖維化、肺纖維化、腫瘤、老年癡呆癥等幾十種疾病模型及各種器官疾病類型的研究，找到了各類疾病對應的尿液標志物及其變化規律，直接證明了尿液標志物研究對人類早期疾病診斷的有效性。

　　解決樣品存儲難題

　　證據有了，新問題又出現了！尿液標志物研究通常是從健康人體開始直至疾病診斷治療期間，每個研究對象的尿液需要連續保留多年進行比對研究，以樣本標志物的變化來協助診斷。這樣尿液樣本不但量大，而且沒有條件合適的空間存放也容易變質。那如何把尿液標志物保存起來？高友鶴教授團隊從經濟、易存放、易保質的方面考慮，開發了把尿液中蛋白質吸附在特制的膜片上、隨后進行干燥處理并真空封裝的方法，實現了尿樣的簡便、經濟且長期穩定的保存。“這種方法不僅降低了存儲成本，還減少了對空間的需求，同時延緩了樣品的蛋白質降解，為建立尿液樣本庫提供了一種高效可行的解決方案。”高友鶴教授表示。

高友鶴教授實驗室尿液樣本制備裝置

　　除水之外，健康人群的尿液成分主要有無機鹽（包括鈉、鉀、氯、鈣、磷等）和有機物（尿素、尿酸、肌酐等），在患有特定疾病的情況下，尿液中可能含有大量葡萄糖（如糖尿病患者）、白蛋白（如腎病患者）、白細胞和紅細胞（如泌尿系統感染或腫瘤時）等。“尿液成分多樣，不僅僅蛋白質可以作為研究標志物，其它成分也可以作為標志物。多組學方法中常用的質譜是理想的核心儀器，同時配合高通量的尿液自動化處理設備，是尿液標志物研究的黃金搭檔。”其它分析儀器的發展也可以輔助尿液標志物的研究，但一定需要同時滿足高通量樣本處理、高通量鑒定的要求。”高友鶴說。

　　高友鶴教授對《中國尿計劃》的實施充滿信心和期待。他提到，經過20年的時間，已經證明了尿液標志物的變化早于癥狀、體征、影像以及病理變化，為疾病早期、精準且個性化的診斷奠定了基礎；同時，也找到了經濟有效的尿液樣品儲存方法；再結合現有的分析技術手段，尿液標志物研究已準備好全面展開，只待更多志同道合的業界同仁共同參與并貢獻力量。他們希望能夠吸引更多對尿液研究領域感興趣并認同其價值的人或機構加入進來，匯聚資源與智慧，開展廣泛而深入的合作，建立一個共享數據庫，從而為人類健康事業做出更大貢獻。

《中國尿計劃》：呼吁更多科研團隊攜手前行

　　倡議書顯示，《中國尿計劃》預期可分為三個階段來完成：第一階段于2025-2029年完成中國健康人群的尿液組學分析；第二階段于2030-2034年完成中國常見重大疾病的尿液組學分析；第三階段于2035-2039年借助尿液組學分析探討衰老等重要科學問題。對于《中國尿計劃》建立的階段目標，高友鶴教授表示，從某種意義上說，尿液標志物的研究屬于一個創新性的科學領域。當前世界上對尿液標志物的研究尚未形成規模，但既往的研究成果已經展示了其在未來醫學領域中對疾病診斷可能產生的巨大影響，甚至有可能改變人類的健康管理模式。

　　作為世界上最早提出“尿計劃”這一觀點的倡議人之一，高友鶴教授認為，中國在此方面已經進行了二十多年的工作，比世界上其它國家的學者都要早，積累的成果也更為豐富。因此，在尿液標志物研究領域，中國在某種程度上是走在世界前列的。利用這一優勢，未來中國學者在這一領域將大有可為，在世界上為中國醫學界爭取一席之地并非奢望。“所以，我們設定了一些階段性目標，就是為了鼓勵更多有志之士加入這個計劃，共同推進生物醫學研究的發展。”高友鶴教授說到。

　　《中國尿計劃》的實施有積累的優勢，也面臨著機遇。高友鶴教授認為，隨著高通量測序技術和生物信息學的發展，研究人員可以更深入地了解尿液中的組成和變化規律。這將有助于發現新的生物標志物和潛在的治療靶點，推動疾病的早期診斷和個體化治療的發展。

　　 新事物的出現是水到渠成，但落地的困難也得面對。“創新會遇到很多的困難，特別是原始的創新，由于各種原因，未必在短期內得到同行的認可。”高友鶴教授說。作為創新性的科研方向，《中國尿計劃》的實施過程中一定會遇到各種各樣的困難，比如傳統理念、認可度等等。

　　關于尿液研究，目前全球可獲取的資料和文獻相對較少。這使得科研學者和醫生在從事這一領域的工作時面臨巨大挑戰，往往需要花費多年的時間才能取得顯著成果。由于缺乏現成的研究可供參考，包括實驗設計在內的許多方面都需要自行探索，導致許多人望而卻步。這正是《中國尿計劃》實施過程中遇到的主要難題之一。

　　但是，他同時指出創新是解決這一問題的最佳途徑！當前，國際上蛋白質組學與代謝組學已經主導了生物醫學研究領域且取得了不少成就，科研工作者嘗試轉變研究方向也是一種實現突破的有效方法。他堅信，現在正是啟動尿液標志物研究的最佳時機，未來有望在這一領域取得豐碩的成果，走在世界前列。

　　《中國尿計劃》的實施不僅需要研究學者打破固有思維，更少不了研究對象的認可。尿液標志物研究是基礎研究與臨床醫學的結合，需要健康人群從很早就開始連續留樣本。然而，通常人們很難接受在健康狀態下進行此類檢查。這也需要讓人們認識到尿液標志物研究對其健康的重要性。“就這一方面的問題，我們第一期設定了一個目標：收集不少于兩萬份具有比較詳細體檢結果的健康人的尿液樣本。因為很多人每年都需要進行體檢，所以獲得兩萬人的認可難度并不大。所有的事情都需要循序漸進。未來一定會有更多的人關注自己的健康，并加入我們的計劃中。”高友鶴教授講到。

　　高友鶴教授指出，目前尿液標志物的研究仍處于初步階段，相較于血液標志物等其他領域，其在科研成果、研究規模、資金投入以及政策支持方面還有較大差距。然而，他對此充滿信心，認為隨著研究的深入，尿液研究將如同蛋白質組學一樣逐漸受到更多的關注和支持。他強調：“這是一項與人類健康密切相關的重要工作。”

　　科研機構、醫院醫生與病人三方的緊密合作是《中國尿計劃》成功實施的必要條件之一。然而，這一宏偉計劃還缺少一個關鍵因素——先進的科研儀器。為了快速且準確地獲得研究成果，任何科學研究都離不開高質量科研設備的支持。因此，高友鶴教授呼吁各儀器制造商、銷售商以及第三方檢測機構能夠積極參與到《中國尿計劃》中來，共同開發更多適用于尿液生物標志物研究的專業分析工具和方法，從而加速該計劃的發展進程，提高實施效率。

　　“諸多困難，我們一起克服，共同推進《中國尿計劃》的實施。目前，我們已經搭建了一些實驗體系，取得一定的科研成果，友人如果想交流，我們知無不言；如果缺少科研設施，我們可以為學者和儀器擁有方搭建橋梁。總之，面對困難我們會攜手并進、共同克服，協力推動這一有益人類健康大事業發展的計劃成功實施。另外，借助現在分析手段、大數據以及AI智能科技，期待我們尿液組學研究能夠建立完善的樣本庫，形成尿液組學研究的參考數據庫，為人類健康事業創造一個堡壘。”高友鶴教授歡迎更多學者、醫生、普通人、儀器制造商、第三方檢測機構加入《中國尿計劃》大家庭。

　　最后，高友鶴教授誠懇的表示：“通過這樣的多方協作，我們有望更快地實現目標，在疾病早期診斷等領域取得突破性進展。”

百寶箱待開啟 眾大咖送寄語

　　《中國尿計劃》就像一個百寶箱，等待眾人去研究、去發現。從倡議開始，短短1個月時間已經獲得百余位業界專家的認可，更有多位大咖為《中國尿計劃》推行送來了祝福。

音頻寄語：聶勇戰主任寄語.MP3

（聶勇戰：特別恭喜由高友鶴教授牽頭的中國尿計劃能夠正式啟動，也特別希望我們在高教授和諸位教授的帶領下，用先進的組學理念和現在人工大數據的和臨床大數據的支撐下，能夠讓我們的尿計劃在以腫瘤和其他慢病中能夠發揮它的基礎研究、轉化研究方面發揮重要的作用，也期盼我們的中國尿計劃能夠盡快的開花結果，謝謝大家。）

長江學者特聘教授、中國抗癌協會副秘書長、空軍軍醫大學西京醫院消化內科副主任 聶勇戰

音頻寄語：田亞平主任寄語.MP3

(田亞平：熱烈祝賀高友鶴等教授發起的中國尿計劃在中國科學正式發表。尿液是人體重要且簡便易得的生物樣本，人體所有組織細胞的代謝產物及生理病理過程均不同程度的在尿液中有所體現。因此，通過標準化的技術系統研究，分析尿液中所含生物分子的變化規律，將有助于全生命周期全方位健康評估，助力健康中國建設。)

全國醫學專業委員會主任委員；中國生物化學與分子生物學會臨床醫學分會第一屆、第二屆理事會理事長；解放軍總醫院醫學創新研究部出生缺陷防控技術研究中心主任 田亞平

音頻寄語：郭天南博士寄語.MP3

（郭天南：尿液是一種完全無創的生物樣品，里面包含著豐富的跟人體健康和疾病息息相關的信息。非常支持高友鶴老師推進的提出的這個中國尿計劃，希望這個計劃能夠得到家的支持。）

中國蛋白質組協會（CNHUPO）秘書長、西湖大學西湖大學蛋白質組復雜科學實驗室負責人 郭天南

人類蛋白質組學組織尿蛋白質組行動計劃(HUPO UPI) 聯合主席、Tatjana Crnogorac-Jurcevic教授 Queen Mary University of London

郵件寄語：

　　據了解，關于尿液標志物的研究計劃倡議不僅在中國進行，在國際上高友鶴教授也聯合了其他國內外的有志之士發起了倡議。

《中國尿計劃》倡議書（中國尿計劃倡議書.pdf）

《國際尿計劃》倡議書

《國際尿計劃》正在逐漸為大家所知

　　《中國尿計劃》不僅是一個科學研究項目，更是一個充滿潛力的健康革命起點。通過對尿液中生物標志物的全面探索和分析，這個計劃有望極大提高我們對疾病早期診斷和治療的能力，從而挽救更多生命并減輕醫療系統的負擔。高友鶴教授及其團隊的開創性工作為國內外科學界提供了一個寶貴的研究平臺和合作機會。我們期待全球科研界、醫療界以及相關企業能積極響應這一倡議，共同推動人類健康事業向前邁進。《中國尿計劃》的實施不僅將促進科學技術的發展，更將引領一個更加健康、更加可持續的未來。

　　小編認為：自1994年提出蛋白質組學研究到迄今多組學研究，研究者們提出了一個宏偉的設想，也發明了各種技術。但目前的難題是：現有的技術還無法很好地解釋這本“天書”，這可能與組織、血液這類樣本，由于穩態機制調節導致的個體、人群差異有關。尿液體系疾病標志物的研究有可能開啟研究的新思路，因為它排除了穩態機制干擾，抽提了要素、簡化了模型，有望更快步入臨床應用階段。而且這是中國人提出的，一旦成為大科學計劃，將由中國人來主導這個人類的大科學計劃，提升中國科學地位，為人類健康造福。