《自然》刊發：切斷能源補給線“餓死”結核桿菌

貝達喹啉被稱為抗結核藥物中的“良藥”，近年來，幾乎所有治療方案都是圍繞貝達喹啉展開。記者7月8日從南開大學獲悉，該校生命科學學院教授貢紅日、中國科學院院士饒子和與合作者經過多年研究，首次解釋了貝達喹啉及其衍生藥物對結核分枝桿菌和人源ATP合成酶的作用機制，這對于開發新一代高選擇性的抗結核藥物具有重要指導意義。該研究成果近日在線發表在國際學術期刊《自然》上。

據介紹，結核病是由結核分枝桿菌引發的傳染性疾病。根據世衛組織發布的《2023年全球結核病報告》，我國2022年估算新發結核病患者近75萬人，在30個結核病高負擔國家中發病數位居第，尤其是耐藥結核病，診治難度大，傳染期和治療周期長，為患者帶來很大的經濟負擔和困擾。

貝達喹啉是一種靶向結核分枝桿菌ATP合成酶的抑制劑，其中ATP被稱為細胞生命活動的能量“通貨”，通過該靶點，可以高效地抑制結核分枝桿菌的生長，被世界衛生組織列為耐多藥結核病長程治療方案的首選藥物。

然而，研究發現，貝達喹啉對導致患者心臟發生心律失常的風險增加，而且對人源ATP合成酶也存在潛在的交叉抑制活性。因此，揭示結核分枝桿菌ATP合成酶的工作機制和貝達喹啉的作用機理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子機制，對于開發新型結核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑具有重要意義。

研究團隊首先獲得了均一穩定有活性的結核分枝桿菌ATP合成酶蛋白樣品，而后成功解析了貝達喹啉結合狀態下的結核分枝桿菌ATP合成酶的高分辨率冷凍電鏡結構。

“結構顯示，結核分枝桿菌的能量主要來源于ATP合成酶轉子的旋轉，貝達喹啉與之結合后，1個結核分枝桿菌ATP結合了7個貝達喹啉分子，這七個分子像‘楔子’一樣阻止結核分枝桿菌ATP合成酶的旋轉，從而阻斷了質子的運輸，最終阻止了ATP的合成，達到‘餓死’結核分枝桿菌的目的。”貢紅日介紹。該研究很好地解析了貝達喹啉有效性的作用機理。

結核分枝桿菌ATP合成酶結合貝達喹啉的冷凍電鏡結構（南開大學供圖）

為解決貝達喹啉不良反應問題，全球醫藥界都在致力于開發貝達喹啉二代藥物。其中貝達喹啉衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876，目前候選藥物均已進入臨床實驗。

結核分枝桿菌ATP合成酶結合TBAJ-587的冷凍電鏡結構（南開大學供圖）

“我們通過研究發現，貝達喹啉和TBAJ-587均對人源ATP合成酶存在交叉反應，這可能是貝達喹啉對人體產生不良反應的原因之一。”論文的第一作者、南開大學生命科學學院博士生張玉瑩介紹，通過解析人源ATP合成酶結合貝達喹啉的冷凍電鏡結構，對貝達喹啉再設計優化提出了新的方案，從而降低與人源ATP合成酶的相互作用，進而規避臨床治療中帶來的潛在健康風險。

人源ATP合成酶結合貝達喹啉的冷凍電鏡結構（南開大學供圖）

作為第一批在國內參與貝達喹啉臨床應用的醫生，北京胸科醫院副院長、中華醫學會結核病學分會前主任委員李亮教授欣喜地表示，貝達喹啉是近半個世紀以來全球結核病藥物研發的第一個上市的抗結核新藥，非常不容易。該研究通過分子水平的解析，提出了新的貝達喹啉改造方向，提高新藥研發效率，可尋找更多有效且不良反應更小的藥物，同時把藥物作用發揮到極致。

中國工程院院士、廣州實驗室主任鐘南山認為，此次研究，揭示了抗耐藥結核藥物貝達喹啉以及衍生物的作用機理，不僅夯實了結核病領域前沿理論研究基礎，也為設計具有更高選擇性的抗結核藥物提供了更多的可能。