《自然》2020年十大科學發現解讀

2020年12月14日，Nature公布了其評選出的2020年十大科學發現，其中包括：冷凍電鏡突破、壓力導致白發的原因、南級臭氧法逐漸恢復、銀河系中的快速射電暴等。這十大科學發現中，有2篇論文發表于Science雜志，其余12篇均發表在Nature雜志上。為了讓廣大讀者更深入地了解這十大科學發現的重大意義，《中國科學基金》編輯部特邀相關領域的知名專家對其進行深入解讀，以更廣泛、有效地向社會公眾傳播科學發展前沿與最新進展，給我國廣大科技工作者以更多啟迪與借鑒。

1 打破物質—反物質鏡像對稱性

T2K合作組報告，他們可能發現了輕子違反“粒子—反粒子鏡像對稱性”（也稱為CP對稱性）。輕子CP破壞可以通過中微子來尋找。中微子共有三種“味道”，由它們所對應的帶電輕子（電子、繆子、陶子）決定。它們能在飛行中從一種味道變為另一種。如果CP對稱性守恒，從繆子中微子到電子中微子轉換的振蕩概率，將與從繆子反中微子到電子反中微子轉換的概率相同。在T2K實驗中，中微子（或反中微子）穿過地球，飛行295公里，然后被日本神岡實驗室的地下探測器探測到。實驗測量了繆子中微子到電子中微子轉換及其反中微子轉換的振蕩概率，結果在95％的置信水平下排除了CP守恒。這可能是我們第一次發現宇宙中物質—反物質不對稱性起源的跡象。

專家點評：

曹 俊 中國科學院高能物理研究所研究員、副所長。從事中微子實驗物理及探測技術研究。自2003年起參加大亞灣反應堆中微子實驗，先后負責物理、軟件和中心探測器，領導物理分析發現新的中微子振蕩，現任大亞灣合作組共同發言人。江門中微子實驗的提出者之一，任合作組副發言人。獲國家自然科學一等獎等獎項。

宇宙起源于138億年前的一次大爆炸。關于宇宙起源和演化，迄今我們有許多堅實的證據和結論，但同時也有很多未解之謎，其中一個就是“物質反物質不對稱性”，或者稱為“反物質消失之謎”。

在宇宙誕生的極早期，能量轉化為物質，根據粒子物理理論，正、反物質粒子應該成對產生，是一樣多的。但我們現在的宇宙中，跟正物質相比，反物質幾乎可以忽略不計。一般相信，在宇宙誕生后約10-12次方秒發生了什么，導致了宇宙正反物質的不對稱。1967年，前蘇聯“氫彈之父”薩哈洛夫（A.Sakharov）提出了形成宇宙正反物質不對稱的三個條件：存在重子數不守恒過程、電荷對稱性和電荷—宇稱（CP）對稱性破壞、偏離熱平衡。這三個條件原則上在粒子物理標準模型中都可以得到滿足，但具體發生機制還不清楚。

絕大多數粒子物理過程是CP對稱性守恒的。在存在三代夸克的情況下，會出現CP不守恒的情況（2008年諾貝爾物理學獎）。美國和日本因此建造了Babar和Belle實驗裝置，測量了夸克中的CP不守恒情況。CP破壞效應的大小跟三個混合角以及CP相角都有關系。實驗發現夸克的三個混合角都非常小，因此，總的CP破壞效應也很小，跟解釋宇宙正反物質不對稱性所需要的效應相比，小了一百萬倍。二十年前發現的中微子振蕩現象（2015年諾貝爾物理學獎）帶來了新的希望。中微子振蕩也會帶來CP不守恒，日本超級神岡實驗、加拿大薩德伯里實驗、中國大亞灣實驗分別測出了中微子的三個混合角，都遠遠大于夸克中的混合角。這樣，假如中微子的CP相角也很大，就可以產生大的正反物質不對稱性，這個機制被稱為輕子生成機制，是目前看來最自然的解釋宇宙反物質消失之謎的機制。

T2K實驗利用日本散裂中子源的加速器產生繆中微子束流，射向295公里外重達5萬噸的超級神岡中微子探測器。在飛行過程中，有一小部分繆中微子會自發地轉變成電子中微子，即中微子振蕩。改變束流上聚焦磁鐵的電流方向，可以分別產生中微子或者反中微子束流。如果CP破壞不為零，正、反中微子的振蕩幾率將不同，這樣可以直接觀測到中微子振蕩引起的正反物質不對稱性。

2011年，剛投入運行的T2K實驗首次觀測到了繆中微子轉化為電子中微子的跡象，說明中微子混合角θ13可能很大。但不幸的是，當年日本“3·11”大地震損壞了它的加速器，無法得到確定的結果。次年3月，中國大亞灣實驗率先發現了跟θ13關聯的第3種中微子振蕩模式。2014年，T2K的數據量達到了2011年的4.6倍，也得到了θ13不為零的確定性結果。更有意思的是，T2K與大亞灣測量中微子振蕩的物理原理和方法都不相同，跟反應堆中微子實驗（主要是大亞灣）測得的精確的θ13值結合后，T2K在同一篇論文中首次表現出了對CP破壞的探測潛力。其后幾年，T2K數次發表CP破壞的測量結果。2020年，T2K在Nature上發表結果，采用的數據量達到了2011年的20倍，其中一半是中微子數據，一半是反中微子數據。通過比較正、反中微子振蕩，得到在95％的置信水平下CP不守恒，且傾向于CP相角很大。這可能是我們第一次發現宇宙中正、反物質不對稱性起源的跡象。

T2K實驗計劃運行到2026年，其數據量還將加倍，如果幸運的話，也許能得到CP不守恒的關鍵證據（即達到99.7%的置信水平）。

不過，更可靠、更精確的測量需要下一代中微子實驗。正在建設中的下一代中微子實驗有中國的江門中微子實驗（JUNO），美國的沙丘實驗（DUNE）和日本的頂級神岡實驗（Hyper-K）。江門中微子實驗將利用從大亞灣實驗積累的技術優勢，主要采用反應堆中微子，主要目標是測量中微子質量順序和精確測量三個振蕩參數，不能測量CP破壞。加速器中微子實驗DUNE和頂級神岡可以比較正、反中微子振蕩的差異，從而測量CP破壞。在未來20年，我們應該能確定中微子CP破壞的大小，向理解宇宙起源跨出堅實的一步。

2 南極臭氧層逐漸恢復

20世紀80年代中期，科學家在南極上空發現了春季大氣臭氧層空洞，這揭示了人類制造的臭氧消耗物質（ODSs）對大氣層的威脅。位于海拔10到20公里處的南極臭氧層空洞還會影響南半球大氣環流，進而影響地表的氣候。最明顯的一個影響是，夏季的高速氣流開始向極地移動。高速氣流是行星尺度的大氣環流現象，地球上有數條環繞的高速氣流帶。1987年的《蒙特利爾議定書》及其隨后的修正案禁止了臭氧消耗物質的生產和使用。因此，大氣中臭氧消耗物質濃度正在下降，臭氧層已經出現初步的恢復跡象。Banerjee等人的研究指出，自臭氧層開始恢復以來，空洞相關的環流效應已經停止。以前曾有人注意到這種環流效應停止的趨勢，但Banerjee等人首次正式將其歸因于《蒙特利爾議定書》的影響。

專家點評：

田文壽 蘭州大學教授，科技部重點領域創新團隊負責人，國家“萬人計劃”科技創新領軍人才，國家杰出青年科學基金獲得者。主要從事平流層大氣化學與氣候相互作用以及平流層—對流層相互作用方面的研究，發表各類期刊論文120余篇。

20世紀70年代，Paul Crutzen、Mario Molina和Sherwood Rowland等人提出氮氧化物和人類排放的氯氟烴（CFCs）化合物會破壞臭氧層。1985年，英國科學家首次觀測到了南極臭氧空洞，引發了廣泛的社會關注，隨后世界各國政府于1987年簽署《蒙特利爾議定書》，對近100種能引起臭氧損耗的人造化學品的生產和消費做出了全球性的限制。目前南極臭氧總量已不再持續下降并開始緩慢恢復，而臭氧長期損耗引起的氣候變化也在近年來出現了明顯“停滯”，這是人類保護地球環境、積極干預氣候變化的一個成功范例。為了表彰Paul Crutzen、Mario Molina和Sherwood Rowland的杰出貢獻，他們于1995年被授予諾貝爾化學獎。

自從南極臭氧空洞被發現以來，大量學者研究了南極平流層臭氧損耗對對流層天氣氣候的潛在影響。南極臭氧損耗通過輻射冷卻使得南極平流層極渦變冷變強，并通過平流層對流層耦合延伸到對流層，造成了自1980年以來南半球環狀模的正趨勢，進而對南半球高緯度乃至中低緯度地區的天氣氣候都產生了廣泛的影響。在高緯度地區，南極臭氧損耗引起了南極大陸溫度和降水的顯著異常。在中低緯度地區，南極臭氧損耗造成哈德來環流圈展寬，南半球的副熱帶急流、雨帶及干旱帶向南極方向移動。觀測和模式模擬均表明，南半球副熱帶急流的向極移動與副熱帶的變濕密切相關。此外，南極平流層臭氧損耗甚至會影響南半球海洋環流和海冰的變化。

近年來的研究表明，由于《蒙特利爾議定書》的實施，南極平流層臭氧自21世紀以來不再持續下降且開始緩慢恢復。2020年，Banerjee等人首次發現，南極平流層臭氧長期損耗導致的南半球氣候變化趨勢出現了“停滯”，甚至有微弱的“反轉”趨勢。Banerjee等人的研究結果提供了一個非常明確的信號，即人類可以通過國際合作積極影響地球氣候。《蒙特利爾協定書》的實施使得與臭氧損耗有關的氣候變化速率放緩，這是國際社會應對全球環境變化挑戰的成功經驗。這一研究結果也啟示我們，限制危險化學物質的排放和改變商業慣例是減輕人類活動影響全球氣候的有效方法之一。從這個意義上講，這一研究成果入選Nature 2020年“十大科學突破”并不意外。此外，Banerjee等人的發現進一步為平流層的變化會影響到對流層的氣候提供了非常重要的證據。

國內早期的研究曾利用衛星和臺站觀測的南極臭氧資料分析了南極地區尤其是中國中山站的臭氧變化特征，并評估了平流層氯、溴等鹵化物和平流層溫度對南極臭氧空洞的影響，這些研究揭開了國內學者對南極臭氧的研究序幕。1998年，中國科學院大氣物理研究所開展了關于南極臭氧空洞氣候效應的數值試驗，指出南極平流層臭氧損耗不僅會影響南半球氣候，也會影響到北半球,使全球氣候產生明顯變化。近些年，隨著氣候系統模式的發展和平流層大氣研究逐步受到重視，越來越多的國內學者開始關注平流層臭氧變化及其氣候效應。我國學者發現自21世紀初以來春季南極平流層開始出現顯著的變暖趨勢，這正是由于臭氧恢復造成的。此外，國內學者近些年還針對北極平流層臭氧的氣候效應做了大量研究，指出北極平流層臭氧變化可以通過化學輻射動力耦合顯著影響北半球的大氣環流和降水。盡管國內學者在極地平流層臭氧變化及其氣候效應方面取得了很多進展，但是相比國際上的同領域的相關研究，國內在這個領域研究的引領性和前瞻性還需要不斷提升。

《蒙特利爾議定書》實施所帶來的南極平流層臭氧恢復及其引起的氣候變化只是剛剛開始出現在觀測證據中。隨著臭氧損耗物質的減少和大氣中溫室氣體濃度的增加，Banerjee等人發現的南半球氣候變化趨勢“停滯”現象以后是否還會持續？臭氧恢復所產生的氣候效應是否與臭氧損耗導致的氣候變化可逆對等？這些問題非常值得我們關注。

3 考古學與基因組學交叉，推動認知人類社會發展進程

愛爾蘭都柏林三一學院的Cassidy等人研究了農耕社會的社會結構，重點研究了被埋葬在石隧墓（歐洲的一種通道式巨石墓葬建筑）中的古代貴族。紐格萊奇墓（Newgrange）是愛爾蘭最著名的石隧墓，也是該國最著名的史前墓地之一，由復雜的工程技術建造而成，墓室在一條很長的石砌通道的盡頭。在陵墓入口上方有一個像窗一樣的開口，在一年中白天最短的那天（冬至），這個開口可以讓陽光照進墓室。研究人員對墓中發現的古代人類遺骸進行了DNA分析，揭示了一場罕見且出人意料的亂倫事件。大約5 000年前埋葬在紐格蘭奇墓室的一名男子是一樁亂倫婚姻的后代：他的父母要么是兄弟姐妹，要么是父母與子女。這一發現讓研究小組推測，與這座宏偉陵墓有關的貴族們可能是通過亂倫來維持其血統。

專家點評：

葉 凱 西安交通大學電信學部自動化學院教授、博士生導師。主要從事基因組結構變異檢測、表征和功能研究。開發了Pindel、MSIsensor-pro等系列變異檢測軟件，揭示結構變異驅動腫瘤發生發展和物種新性狀演化的規律。以通訊作者在Science、Nature Communications、Genome Research等刊物發表研究論文。

從古至今，人類從未放棄過對自身的研究。每個時期，全球不同地域總會因時代特性表現出不同的社會性，其社會階層的格局形成到演化規律總是人類的研究熱點。由于人類社會發展早期缺少長期保存文字或圖像的技術，所以考古專家通常使用特定的考古學手段了解、挖掘早期社會形成、形態發展、歷史軌跡及社會特點。2020年，考古學家聯合基因組學專家采用全基因組測序方法對歐洲新石器時代政治權力分布和傳承有了更加清晰的認知。他們使用基因組測序技術解析了愛爾蘭紐格萊奇墓中的44具遺骸，發現埋葬于5 000年前的一個男子是一級亂倫所產生的后代，即他的父母要么是親兄妹，要么是母子或者父女。研究人員也在150公里外的墓穴中發現該男子的親屬，揭示在新石器時代海洋性大規模殖民取代中石器時代小規模分散部落的過程中，統治階層精英出現，并采用世襲制保持特定家族長期統治。在人類社會尚沒有發展出來更加高級的制度以動態調整統治階層的早期階段，在極少數統治家庭內部，通過亂倫生育血統純正的后代，能穩固階層并將權利統治合法化。該研究創新性的采用基因組測序技術，分析比較歐洲各地新石器時代基因型和飲食結構，揭示人類社會早期統治階層形成的證據，被Nature選為2020年“十大科學發現”。該研究除了對人類社會認知意義重大，文章中所展現的多學科交叉聯合攻關，從數據中進行創新性解讀的研究思路對當今大數據當道的科研環境下十分具有啟發性。

該研究通過基因組學來突破對人類社會認知，或許可以稱為社會認知基因組學，預計未來會從以下幾個方向深入探索：（1）多地域聯合分析。在全球范圍組成國際聯盟，分析比較同一時期不同地區人類社會演化歷程，將同時期各個地區動植物特征也納入整合分析，揭示環境、人類、社會三者在特定地區相互影響的規律。由于歐洲考古研究發達，本論文結合前沿基因組測序技術，首次揭示人類社會早期特征，而在全球其它地區，尤其是同為世界文明發源地的亞洲地區數據非常有限，阻礙了我們認知人類社會在全球范圍內的演化進程。（2）多時間點比較分析。未來研究人員將更加精細化確定各個樣本年代，更加細致地縱向比較同一個地區，但是處于不同年代的環境、人類、社會特征，揭示人類社會形態前后更迭的規律。（3）關聯多地域和多時間點分析。將全球人類社會作為一個動態發展的整體研究其演化，揭示人類遷徙過程中的基因流、伴隨人類遷徙或者貿易的動植物基因流、宗教和組織形態的社會“基因”流三者之間時空關系。

我國考古領域因數千年歷史文明發展有著極大優勢，基因組領域研究亦十分活躍，但這二者之間卻缺乏交叉融合，故類似于本論文的原創性研究缺乏合適土壤。試究其因，考古學家想要更加詳實的考古證據，要借助基因組研究專家對相關原始基因層面數據的分析結果支持，基因組專家的分析結果也需要考古學家的專業知識來賦予科學價值或現實意義。而現實問題在于，在當前知識大爆炸的時代，我國任何領域大數據的產生者和擁有者，往往是一個領域的頂尖專家，非精通各個領域的通才；可能發掘數據最大價值的研究人員往往無法獲取該數據，甚至根本不知道該數據的存在。如何在當今全球科技競爭日益激烈、多學科交叉優勢顯著的形勢下，激發我國學者以前沿問題為導向，組織多學科交叉攻堅小組，產生數據并深度解讀數據，這是我國科研管理部門和各學科學者需要共同思考的問題。

4 利用衛星繪制樹木地圖

Brandt等人的論文報道了他們對覆蓋西非西撒哈拉和薩赫勒地區超過130多萬平方公里的高分辨率衛星圖像的分析結果，他們繪制了大約18億棵樹木的位置和大小。在此之前，科學家還從未在如此大的區域內繪制出如此精細的樹木地圖。商業衛星已經開始收集數據，能夠捕捉到大小在1平方米或以下的地面物體。陸地遙感領域因此即將迎來根本性的飛躍：從側重于綜合景觀尺度的測量，到有可能在大范圍或全球尺度上繪制每棵樹的位置和樹冠大小。這一進展無疑也將根本性地改變我們思考、監測、模擬和管理全球陸地生態系統的方式。

專家點評：

黃華國 北京林業大學教授，博士生導師，林業定量遙感團隊創始人，北京林業大學發展規劃處副處長。長期從事林業遙感基礎理論和應用研究，自主研發國際領先的三維遙感機理模型RAPID，主編《林業定量遙感：框架、模型和應用》教材。連續主持4項國家自然科學基金。曾入選北京市科技新星和教育部新世紀優秀人才。現任Forest Ecosystems、《遙感學報》、《遙感技術與應用》編委。

2020年10月，哥本哈根大學的研究人員領銜在Nature發表了一篇極有創意的論文，被Nature評為“2020十大科學發現”之一。研究人員利用2005—2018年間的11 128幅高空間分辨率衛星圖像，對西非130多萬平方公里的地區進行孤立木制圖，繪制了大約18億棵樹冠的位置和大小。用衛星遙感圖像分割單木并不稀奇，但這應該是世界上首次大規模、高分辨率、全覆蓋的孤立木制圖。從技術層面看，盡管該方法在更大范圍、更復雜地形、更密集樹冠等條件下的適用性還有不足，但這一突破無疑是林業遙感領域的一項重大技術進步，對推廣高分辨率衛星應用、推動深度學習技術等意義重大，將成為林學和生態學研究的一大利器，也有望實現全球單木信息提取。從科學層面看，該發現對理解非成林單木的結構和生態功能意義重大，將突破長期基于樣地進行森林研究的尺度局限，并深遠地改變我們對陸地生態系統的思維模式、建模方法和管理理念。

自1999年第一顆亞米級分辨率商業衛星IKONOS成功發射以來，高空間分辨率民用衛星遙感圖像（簡稱“高分圖像”）不斷涌現,全球覆蓋能力顯著增強，為大范圍提取單木參數提供了數據基礎。然而，由于高分圖像價格昂貴，成像幾何復雜，樹冠形狀多樣，地形和光照條件多變，單木分割算法精度不高等因素，長期以來單木信息提取僅停留在極小區域的實驗階段。面向對象分類概念的提出，尤其是德國eCognition軟件的推出，突破了傳統商業遙感軟件單純基于光譜信息進行影像分類的局限性，大大提升了高分圖像的目標識別精度；但是，eCognition的操作仍然需要大量人為干預，大范圍的應用推廣仍然受限。

定量遙感的出現和發展為理解太陽光經過大氣、到達森林內部、穿過大氣再到達衛星形成圖像的整個過程提供清晰準確的物理模型，并能實現大范圍的森林高度、密度、葉綠素、氮素等參數的反演。目前，三維的單木結構和林分反射率建模已經較為成熟。但是，單木層次的定量遙感反演研究還非常匱乏，仍然未能解決單木分割的推廣問題。

人工智能尤其是深度學習的出現，使得圖像解譯自動化成為可能。日新月異的深度學習技術，不斷改變著遙感的定性分類模式，也深刻沖擊著定量遙感的像元尺度反演研究。以卷積神經網絡CNN為例，不斷發展的FCN、U-net、Mask R-CNN等網絡框架很好地實現了目標識別、圖像分割、實例分割、參數反演等功能。在這篇論文中，11 128幅高分圖像數據量巨大，正是借助了U-net網絡，才得以實現快速而準確的單木分割。可以說，長期積累的高分圖像大數據，插上深度學習的翅膀，從孤立木這個特殊的視角，才共同完成了這個漂亮的飛躍。

需要注意的是，論文中提到能檢測的最小樹冠大小是3 m2。為什么呢？目前常見的亞米級高分圖像一般能識別0.5~0.8 m的小目標。該論文中使用的傳感器較多，空間分辨率不統一但是圖像均重采樣到0.5 m。考慮到樹冠的不規則性，取任意一個像素周圍3×4個鄰居像素作為一個最小樹冠，其面積為3 m2。該方法能否推廣到國產高分圖像呢？目前，我國高分二號衛星最高分辨率為0.81 m，那么孤立木的最小識別大小約為 7.9 m2。在圖像邊緣，分辨率會更粗一些，這樣看來，利用高分二號容易漏掉小的單木。2020年7月發射的高分辨率多模綜合成像衛星，是我國第一顆0.5 m分辨率敏捷智能遙感衛星,將為我國未來地表單木制圖提供重要支撐。

但是，我們也要清醒的認識到，孤立木的識別是深度學習較為擅長的方面，所以效果較好。但是，濃密森林中的單木分割仍然面臨很大挑戰，目前仍然需要大量地面樣地，結合抽樣調查等技術才能得到一些密度估算值。如果將該論文方法推廣到全球，還需要進一步在復雜地形、高密度森林等環境下測試。目前，可以優先考慮在西部干旱和半干旱區進行試驗，比如黃河流域的生態脆弱區，為黃河流域高質量發展提供參考數據。

未來在技術上可將二維的位置和冠幅進一步擴展到三維的高度和體積，需要綜合激光雷達技術、多角度遙感和立體測繪技術，為更加精準的估測林木的生態價值提供支撐。此外，深度學習的機理性偏弱，未來的一個方向將是有機結合三維輻射傳輸模型和深度學習，充分利用三維輻射傳輸模型提供大量訓練樣本，減輕人工勾繪樣本的工作量，增加樣本數量，進而提升深度學習的訓練效率、穩健性和精度。

5 潛伏的HIV病毒被“激殺”

導致艾滋病的HIV病毒可以長期“潛伏”在宿主細胞中，幾乎不進行轉錄，因此不會被免疫系統發現。在Nature雜志2020年1月同期發表的兩項研究中，報道了被稱為“激活并殺死”（Shock and Kill）的治療策略，旨在扭轉這種潛伏期，通過增加病毒基因的表達（激活），使被感染細胞更容易被免疫系統消滅（殺死）。兩組研究人員都描述了在動物模型中的干預措施，這可能是迄今為止報道的最有效的激活手段，而且是可重復的。Nixon及其同事使用了一種名為AZD5582的藥物，用于激活轉錄因子NF-κB——HIV-1基因表達的主要刺激因子。McBrien等人則將兩種免疫干預措施結合起來，先通過抗體療法耗竭CD8 T細胞（降低病毒轉錄水平的免疫細胞），再進行N-803藥物治療，該藥物可激活HIV-1的轉錄。除了這些進展，這兩項研究還展示了用藥物逆轉病毒潛伏相關的概念和技術挑戰。

專家點評：

張林琦 清華大學醫學院教授，萬科公共衛生與健康學院副院長，北京協和醫學院兼職教授，清華大學艾滋病綜合研究中心主任，非洲科學院首位中國籍院士。主要從事艾滋病病毒與免疫系統相互作用關系、抗艾滋病病毒藥物和疫苗的研發、以及抗新發突發傳染病的單克隆抗體和疫苗的研發等。國家杰出青年科學基金獲得者、“長江學者”特聘教授、“新世紀百千萬人才工程”國家級人選。發表SCI論文120余篇，Elsevier2014—2016年中國高被引學者感染和免疫專業第一名。國家重點基礎研究發展計劃、國家“十一五”、“十二五”科技重大專項首席科學家，國家自然科學基金委員會和蓋茨基金會“全球大挑戰艾滋疫苗研發”基金獲得者。

李楊陽 清華大學生命學院博士研究生，目前從事艾滋病免疫治療等相關工作。

Nature發布的2020年十大科學發現之一“潛伏的HIV病毒被‘激殺’”引起了大家廣泛的關注。從1981年艾滋病（AIDS）被發現至今已過去了40年，但艾滋病依舊無法被完全治愈。20世紀90年代，美籍華裔科學家何大一博士首次提出將3種及以上的抗逆轉錄病毒藥物聯合治療（HAART)，使得大部分病人體內的病毒載量能夠在幾個月的時間內降至檢測不到的水平。這一治療模式的推廣使得艾滋病從不治之癥變成較為可控的慢性疾病，極大降低了艾滋病的死亡率。但是隨后科學家發現HAART仍不能夠完全清除HIV病毒達到治愈，因為HIV-1感染后可以整合進入細胞的基因組中，在短時間內建立潛伏病毒庫。這群潛伏病毒細胞幾乎不轉錄或表達HIV的RNA和蛋白，不能被宿主的免疫系統以及抗逆轉錄病毒藥物（ART）所識別清除。一旦停止治療潛伏病毒庫很快就會被激活再度產生新一輪的感染。潛伏感染庫主要為靜息狀態的CD4 T細胞，研究發現這群潛伏細胞只占CD4 T的百萬分之一，并且平均的半衰期為44個月，所以完全清除潛伏庫達到治愈幾乎不可能。

目前針對清除病毒潛藏庫的策略主要有以下幾種，第一種“激活和清除”，利用潛伏逆轉試劑（LRA）激活潛伏病毒庫產生HIV的RNA和蛋白，再利用免疫細胞和ART進行清除感染細胞；第二種“封閉和鎖定”，聯合潛伏促進試劑（LPA）與ART藥物通過誘導表觀遺傳沉默抑制轉錄，并促進“深潛伏期”狀態，阻斷或限制治療中斷后的病毒反彈；第三種利用核酸酶CRISPR技術敲除細胞中整合的完整HIV前病毒，使得中斷治療后病毒無法反彈。“激活和清除”是研究最多的功能性治愈策略，目前有非常多種類的潛伏逆轉試劑在體外潛伏感染細胞模型中驗證出可以激活HIV庫，主要包括組蛋白去乙酰化酶抑制劑，溴蛋白抑制劑，蛋白激酶C激活劑，細胞因子，以及Toll樣受體激動劑等。但是目前上臨床的潛伏逆轉試劑藥物效果都不理想，只能夠檢測到細胞內相關的HIV RNA升高，但是血漿中的HIV RNA未明顯上升，組織中的靜息CD4 T細胞也未被證明激活，“激活和清除”的策略遇到很大的阻礙。

2020年同期在Nature發表的兩篇論文分別報道了兩種不同的潛伏逆轉試劑，在第一項研究中，Nixon研究組發現了一種藥物可以通過非經典信號通路激活轉錄因子NF-κB，進而逆轉HIV-1基因的轉錄表達，他們將這種藥物命名為AZD5582。AZD5582相較于通過經典途徑激活NF-κB的PKC激動劑誘導的基因數量降低5~10倍，更加特異且持久地驅動NF-κB轉錄。在BLT人源化小鼠感染模型中，單劑量的AZD5582可以誘導小鼠組織器官中的靜息CD4 T細胞HIV RNA增加，并且在血漿中也能檢測到HIV RNA的反彈。在恒河猴SIV感染模型中，55%的恒河猴接受了10次AZD5582治療顯示持續性的病毒血癥反彈。雖然檢測靜息狀態的CD4 T相關SIV RNA有顯著性的升高，但是遺憾的是SIV DNA病毒庫未明顯降低。

第二項研究中，McBrien研究組設計了一種白細胞介素-15（IL-15）超級激動劑N-803，是由突變的IL-15，二聚體IL-15受體α和抗體IgG-Fc組成的融合蛋白，比IL-15的活性高至少25倍，并且提高了體內安全性和生物利用度。在SIV感染經過ART治療的恒河猴模型中，研究組結合了兩種免疫干預，第一種是利用IL-15超級激動劑N-803，另一種是利用MT807R1（anti-CD8α）抗體清除CD8 T細胞。他們發現單獨使用N-803不足以激活體內的潛伏病毒庫，但是將CD8 T耗竭和N-803聯合使用，14只恒河猴100%檢測到血漿中病毒大于每毫升60個拷貝，并且淋巴組織中SIV RNA有顯著提升，同時在停藥后N-803能夠促進CD8 T細胞的增殖重建。研究組在HIV-1感染經過AR治療的人源化小鼠模型中，也得到了相似的結果，耗竭CD8 T細胞后加入N-803治療，有87.5%的人源化小鼠顯示出病毒重激活，并且在脾臟和胸腺中的HIV RNA顯著增加。但是遺憾的是分析恒河猴模型在中斷ART治療后依舊病毒很快反彈，并且SIV DNA細胞水平沒有下降，推測可能是缺乏針對重激活的感染細胞的CD8 T細胞介導的清除。

這兩項工作報道的AZD5582和N-803在小鼠和恒河猴感染模型中，能夠產生迄今為止最為強效和可重復的病毒反彈，并且沒有顯示出明顯的臨床副作用，讓我們對ART治療中HIV潛伏病毒庫的逆轉機制和應用有了新的認知和理解。但遺憾的是因為HIV整合進入宿主基因并形成潛伏病毒庫的機制非常復雜，受到插入基因位置，表觀遺傳等影響，潛伏病毒細胞各有特點因人而異，可能只有部分潛伏庫細胞對于單一的LRA藥物激活較為敏感。目前應用實驗的方式很難測定響應LRA藥物激活的潛伏庫比例，如果貢獻病毒HIV RNA反彈的只是小部分潛伏庫細胞，剩下對于LRA藥物不敏感的潛伏庫可能成為優勢的細胞群被保留下來難以清除。最為重要的是，我們應用“激活和清除”的策略最終希望能夠檢測到潛伏病毒庫相關標志物的減小，這是此策略能否達到艾滋病功能性治愈的最關鍵的治療終點，但是兩項研究單獨應用AZD5582或者N-803與CD8 T耗竭的方式，研究者未檢測到相關組織中HIV DNA有明顯減少。這兩項工作的主要目的是研究藥物對于潛伏病毒庫的逆轉情況，缺乏后續“清除”重新激活的HIV感染細胞的手段。并且CD8 T耗竭的方式在一定時間內有可能損害免疫系統對于HIV細胞的清除。下一步的研究關鍵點需要將LRA藥物激活與免疫殺傷相結合，例如HIV-1廣譜中和抗體，HIV CAR-T或CAR-NK等免疫治療的策略。2018年Borducchi研究組報道利用TLR7激動劑GS9620聯合HIV廣譜中和抗體PGT121在恒河猴模型上實現了延長ART中斷后病毒反彈的時間，顯示出激動劑和免疫治療聯合達到功能性治愈的可能。總的來說，Nixon以及McBrien兩個研究組的工作發現了更為強效、穩定且安全的潛伏激活劑，同時對于“激活和清除”策略機制帶來了新的理解，期待在之后的臨床試驗中能夠取得相似的優異結果，進一步實現艾滋病治愈的目標。

6 攝食偏好的腦進化機制

一種學名為Drosophila sechellia的果蠅只以有毒的諾麗果柑（Morinda citrifolia）為食。與其他喜歡各種水果的果蠅相比，是什么讓這個物種如此挑食？Auer等人利用基因組編輯工具CRISPR-Cas9破解了這個謎題。他們發現，相比其他果蠅，Drosophila sechellia體內表達氣味受體22a蛋白（Or22a）的感覺神經元格外豐富，而Or22a氨基酸序列的微小變化正是果蠅Drosophila sechellia偏愛諾麗果的關鍵原因。他們還發現了其他幾種可能導致這種簡單行為轉變的演化改變。即使是喜歡臭水果的小小果蠅，也能有力地揭示大腦如何演化出復雜的行為。

專家點評：

潘玉峰 東南大學生命科學與技術學院教授、博士生導師，國家優秀青年基金獲得者。主要以果蠅為動物模型研究本能求偶行為的分子與神經機制，以及不同本能行為（求偶、打斗、取食、睡眠等）如何互作并選擇性輸出的調控機制。研究成果發表在Cell、Nature Communications、PNAS、eLife等雜志上。

Nature雜志評選的2020年“十大科學發現”包含一項關于果蠅攝食行為的基礎研究，讓人耳目一新，為什么小小果蠅取食的秘密竟能入選年度十大科學發現呢？

動物的行為在特定自然環境下發生適應性的改變，這種行為改變的機制研究有助于深刻理解動物行為包括人類行為如何產生和進化。盡管進化論已經深入人心，但是行為進化的機制鮮有深入研究，它需要比較某種行為如何在同一物種或者相近的不同物種中出現分化，以及研究這種行為分化產生的分子和神經機制。

黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）是研究行為調控機制的經典動物模型，比如獲得2017年諾貝爾生理學或醫學獎的生物鐘的分子機制就是利用這一果蠅模型發現的。近年來，隨著CRISPR/Cas9基因編輯技術的廣泛應用，以往僅在黑腹果蠅這一模式動物中使用的各種遺傳學工具也開始應用于其他果蠅物種之中，特別是那些基因組已經完成測序的果蠅物種中，這為深入研究兩個或多個相近物種的行為如何進化提供了理想的動物模型。以攝食行為為例，其中一個果蠅物種（Drosophila sechellia）具有獨特的攝食偏好：該果蠅主要取食一種有毒的、具有惡臭的腐爛水果（Morinda citrifolia,俗稱諾麗果、嘔吐果），而與其在進化上十分接近的果蠅物種，包括黑腹果蠅，均以更為常見的水果（比如香蕉和葡萄等）為食。D. sechellia果蠅的這種獨特的攝食偏好可能來源于幾十萬年前其生活的印度洋塞舌爾群島上存在豐富的諾麗果，而缺乏其他果實，使其進化出獨特的攝食諾麗果的神經和代謝系統。

在以上背景下，瑞士洛桑大學的Richard Benton教授系統比較了三種果蠅物種（D. melanogaster，D. sechellia和D. simulans）的攝食偏好，并通過同時在這三種果蠅物種中構建大量轉基因突變體和遺傳標記與操控的工具，發現了攝食偏好的腦進化機制。他們的主要發現包括：（1）鑒定到感知諾麗果的獨特氣味（主要包含各種甲酯類）的感覺神經元及其表達的嗅覺受體蛋白Or22a，并發現缺失Or22a蛋白使得各種果蠅喪失了感知諾麗果氣味的能力；（2）D. sechellia果蠅的Or22a蛋白與其他果蠅物種的Or22a蛋白序列高度保守，但是存在幾個氨基酸的突變；這些突變，特別是其中一個氨基酸的突變足以更改果蠅對諾麗果氣味的不同反應，揭示了這種行為進化中的主要分子機制；（3）D. sechellia果蠅不僅進化出對諾麗果氣味更為敏感的Or22a蛋白，其表達該蛋白的感覺神經元數目也是其他果蠅物種的約兩倍之多；（4）D. sechellia果蠅處理嗅覺信息的更為中樞的神經元也發生了投射上的改變，這可能使得其對該氣味由厭惡變為喜好。這項研究揭示了攝食偏好的進化體現在多個尺度上：從嗅覺受體蛋白的單個氨基酸的突變，到表達該受體蛋白的神經元數目的改變，再到整合該感覺刺激的中樞神經元的投射變化。

該研究令人驚嘆的地方在于其對行為進化機制研究的深度和廣度。研究者在三種果蠅物種中同時構建了大量轉基因工具，并平行研究各物種的攝食行為調控，把攝食偏好的進化機制深入到單基因和單神經元的尺度，同時從感覺系統擴展到中樞整合系統。盡管目前對動物行為調控的機制研究取得了很多進展，也包括我國很多學者在本能行為、學習記憶、遺忘、抑郁癥、自閉癥等調控機制上的突出貢獻，但往往都局限于某一模式動物的研究，只能解決行為在該物種中“如何調控”這一問題；而Benton教授的這項工作將激發更多針對不同物種間的行為進化機制的研究，以解決行為“如何進化”以及“為什么進化為現狀”這些更少觸及的科學問題。

7 銀河系中的快速射電暴

發表在2020年11月Nature雜志上的三篇論文報道了對一個快速射電暴（FRB）現象的探測，顯示其來源位于銀河系內。有趣的是，快速射電暴伴隨著X射線的爆發。這一發現是通過綜合了多臺太空望遠鏡和地面望遠鏡的觀測結果得出的。顧名思義，“快速射電暴”是指一種瞬態的無線電波明亮脈沖，爆發持續時間約為毫秒級。