《AgingCell》：一種天然植物成分可防御老年癡呆癥

　　報道：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD，老年癡呆癥)是最常見的癡呆癥類型，是美國十大死因中唯一沒有開發出預防措施的一種疾病。盡管老年癡呆癥歷來被認為與淀粉樣β蛋白和tau蛋白沉積有關，但越來越多的證據表明，它涉及到多個細胞系統的中斷。因此，僅通過一個單一的靶標很難給老年癡呆癥患者帶來明顯的益處。另一種可選擇的途徑是，發現與這種疾病相關、具有多種生物活性的分子。Fisetin(漆黃素、非瑟酮)是一種小的口服活性分子，可作用于老年癡呆癥有關的很多目標通路。

　　目前，美國薩克生物研究學院的科學家們發現，非瑟酮——在水果和蔬菜(從草莓到黃瓜)中發現的化學物質，在AD小鼠模型中，似乎能夠阻止伴隨AD而出現的記憶喪失。在對正常出現AD癥狀、出生后不到一年的小鼠的實驗中，每日劑量的非瑟酮能夠阻止進行性記憶喪失和學習障礙。然而，這種藥物并沒有改變淀粉樣蛋白斑塊在大腦內的形成，這種蛋白的積累通常能夠導致老年癡呆癥。這項新發現提出了一種獨立于靶定淀粉樣蛋白之外、治療AD癥狀的方法。

　　薩克生物研究學院細胞神經生物學實驗室的高級研究員Pamela Maher指導了這項研究，她說：“我們已經證明，非瑟酮可以改善正常動物的記憶。在這里，我們所展現的是，它對有AD傾向的動物也有影響。”

　　十多年前，Maher發現，非瑟酮有助于保護大腦中的神經元免受衰老對其產生的影響。后來，她和她的同事們在分離的細胞培養物和小鼠研究中，探尋這種化合物如何對大腦細胞產生抗氧化劑和抗炎影響。最近，他們發現，非瑟酮能夠打開一個已知參與記憶的細胞通路。Maher說：“我們意識到，非瑟酮具有很多特性，我們認為這些特性可能對老年癡呆癥有益。”

　　因此，Maher與細胞神經生物學實驗室負責人Dave Schubert合作，致力于一組攜帶兩個AD相關基因突變的小鼠。研究人員選取了這些小鼠的一小部分，它們只有3個月大，開始在小鼠食物中添加非瑟酮。隨著老鼠年齡的增大，研究人員利用水迷宮試驗，檢測它們的記憶和學習能力。到9個月大時，沒有口服非瑟酮的老鼠在水迷宮試驗中開始表現地更差。然而，每日攝入該化合物的老鼠，在9個月和1歲時的表現都像正常老鼠一樣好。Maher說：“即使隨著疾病的進展，非瑟酮也能繼續阻止癥狀的發生。”

　　接下來，Maher的研究團隊與加利福尼亞大學圣地亞哥分校的科學家們合作，檢測了每日服用和未服用非瑟酮的小鼠大腦中不同分子的水平。在出現AD 癥狀的小鼠中，他們發現，參與細胞炎癥的通路被打開。在已攝入非瑟酮的小鼠中，這些通路被抑制，抗炎性分子反而卻存在。尤其是一個蛋白——稱為p35，當小鼠攝入非瑟酮時，這個蛋白被阻斷，不能分裂成較短版本。P35的較短版本已知能夠打開和關閉很多其他的分子通路。這項研究結果發表在最近的《Aging Cell》雜志上。

　　針對分離組織的研究暗示，非瑟酮也可能減少影響AD患者大腦的淀粉樣斑塊數量。然而，這個觀察結果并沒有得到小鼠研究的支持。Maher說：“非瑟酮并不影響斑塊。它似乎在其他途徑起作用，而這些途徑在過去并沒有被作為治療靶標進行認真的研究。”

　　接下來，Maher的研究團隊希望了解，非瑟酮如何影響記憶的更多分子細節，包括是否有p35之外的靶標。Maher說：“很可能，像這樣具有一個以上靶標的化合物，對治療老年癡呆癥是最有效的。因為AD是一種復雜的疾病，有很多事情出了錯。”

　　他們也計劃開發新的研究來探究“非瑟酮劑量的時間選擇，是否會影響其對老年癡呆癥的影響”。Maher解釋說：“我們使用的模型是一種預防模型。我們在小鼠出現任何記憶喪失之前，開始對它們給藥。但顯然人類患者不會在他們出現記憶問題之前就去看醫生。”因此她說，這項探索研究的下一步是進行臨床試驗，以檢測一旦出現記憶下降，非瑟酮是否能夠逆轉這個過程。