《Cell》一張圖說清楚CD19CART細胞轉化醫學

　　免疫治療可謂近年來的熱門話題，CAR-T細胞療法的研究吸引了許多科學家，今年首個CAR-T也獲批上市了，這種獲批的CAR-T就是CD19 CAR-T，這一細胞療法利用患者T細胞進行遺傳修飾，靶向癌細胞表面上的稱為CD19的分子，FDA批準其用于治療某些類型的血液癌癥。

　　Cell本期介紹了CD19 CAR-T細胞如何從實驗室進入臨床（見下圖），CAR-T全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效的新型細胞療法，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞。自從魏澤西事件后，自體免疫治療的臨床應用已被“剎車”，由于監管不力而導致的混亂最后就由這種很有希望的腫瘤治療方法背了鍋。

圖片版權：Cell雜志

　　更有效的CAR-T細胞

　　目前CAR-T細胞也不是很完善，由于都是通過逆轉錄病毒或慢病毒將CAR基因傳遞到T細胞的基因組內，這種傳遞方法導致CAR基因會被隨機插入到受體細胞的基因組中，從而引發潛在的遺傳副作用。來自紀念斯隆—凱特琳癌癥中心（MSK）的研究人員利用CRISPR-Cas9技術構建了更有效的第二代CAR-T細胞。

　　研究人員發現CRISPR-Cas9可以定向插入CAR基因，遞送到特異性位置，而且這種精確的方法能長期殺死癌細胞，因為它們不會枯竭，這可以避免原來CAR-T細胞療法的問題，最終確保更安全，更有效的利用中強大的免疫療法。

　　研究人員也在小鼠中進行了實驗，他們將在急性淋巴細胞白血病的小鼠模型中，編輯過的CAR-T細胞要顯著優于常規生成的CAR-T細胞，這對于許多患者來說無疑是一道福音。

　　目前這一研究組正在計劃進行CRISPR技術的第一次臨床實驗，Sadelain教授希望能最終探討這種經CRISPR構建CAR-T細胞的安全性和有效性。

　　新型CAR-T細胞療法 治療復發性白血病

　　斯坦福大學醫學院和美國國家癌癥研究所的研究人員完成了一項針對耐藥性B細胞白血病的兒童和青年人患者的研究，發現利用一種新型的基因療法，這些患者的病情得到了緩解。

　　這種新療法與之前的CD19靶向嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T細胞療法）相似，但不完全相同，前者通過基因修飾患者的T細胞，靶向不同的CD22分子。由于一些接受CD19靶向CAR-T細胞療法的患者，其細胞表面無法表達CD19分子，因此可以利用這種新方法來進一步治療。目前在臨床I期的第一階段，21位患者中有15位曾經復發，或者未能對CD19 CAR-T細胞治療作出反應的患者。

　　這也是第一個成功的挽救性CAR-T細胞治療CD19陰性B-ALL的成功報道。初步的研究結果表明，與CD19-CAR-T相當劑量的CD22-CAR-T治療可以獲得類似的CR率。研究人員指出：已經獲得成功的CD19-CAR-T細胞治療策略的局限性之一在于CD19分子的丟失，這種情形已經在很多接受治療的患者中發生了。而CD22顯然是一個良好的替代靶點。