我們的發現“解釋了為什么許多現有療法對某些腫瘤不起作用，同時也發現了這些耐藥癌癥的弱點，”奧斯卡·費爾南德斯-卡佩蒂羅解釋道，他是CNIO基因組不穩定小組的負責人，也是這項研究的主要作者。“我們現在知道，使用現有的藥物可以利用這一弱點。”
正如研究顯示的那樣，FBXW7基因的失活突變“降低了對絕大多數可用療法的敏感性”，作者寫道，但同時使腫瘤細胞對一種特定類型的藥物——那些激活“綜合應激反應”(ISR)的藥物——的作用變得脆弱。
這是人類癌癥中很常見的突變
“FBXW7是人類癌癥中最常見的10個突變基因之一，”作者補充說，它與“所有人類癌癥的低生存率”有關。
這項研究首先在小鼠干細胞中使用CRISPR技術，尋找對順鉑、rigosertib或紫外線等抗腫瘤藥物產生耐藥性的突變。FBXW7基因的突變較早出現，表明該突變可能導致耐多藥。生物信息學分析數據庫，如癌癥細胞系百科全書(CCLE)，包含一千多種人類癌癥細胞系對數千種化合物的反應的信息，證實FBXW7突變細胞對該數據集中可用的大多數藥物具有耐藥性。
拋開突變不談，對Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP)的進一步分析顯示，FBXW7表達水平的降低也與化療反應較差有關。事實上，作者建議使用FBXW7水平作為生物標志物來預測患者對藥物的反應。
沒有FBXW7，線粒體會受到壓力
在確定了FBXW7缺乏和多重抗性之間的聯系后，研究人員開始尋找其原因。他們在線粒體中發現了這種物質，線粒體是參與新陳代謝和細胞呼吸的細胞器。
fbxw7缺陷的細胞顯示出了過量的線粒體蛋白，這在之前被發現與耐藥性有關。然而，對這些細胞器的詳細分析進一步揭示，這些多重耐藥細胞的線粒體似乎承受了很大的壓力。
一種對腫瘤細胞有效的抗生素
這種線粒體應激的發現將是確定克服FBXW7突變細胞耐藥性策略的關鍵。線粒體是數十億年前與原始真核細胞融合的古代細菌的殘余;因此，如果抗生素攻擊細菌，抗生素能殺死線粒體過多的癌細胞嗎?
事實上，某些抗生素的抗腫瘤特性在過去已經被確定，但這些都是孤立的病例，因此可能歸因于患者的未知個體突變。Fernandez-Capetillo和他的團隊已經證明抗生素替加環素確實對fbxw7缺陷的細胞有毒性，這為解決多重耐藥性開辟了一條新的研究途徑。
通過過度激活應激反應發揮作用的藥物
但可能更重要的是發現了為什么這種抗生素有抗腫瘤的特性。這篇剛剛發表的論文的作者表明替加環素通過過度激活綜合應激反應(ISR)來殺死細胞，并進一步證明其他能夠激活ISR的藥物對FBXW7突變的細胞也有毒性。
值得注意的是，許多這些isr激活藥物是目前臨床常用的腫瘤治療藥物，到目前為止，人們認為它們是通過其他機制起作用的。然而，目前的研究表明，它們的抗腫瘤作用部分是由于其激活ISR的作用。
“我們的研究和其他最近的工作表明，激活ISR可能是克服化療耐藥性的一種方法。然而，仍有許多工作要做。哪種藥物對ISR的激活效果最好、最強烈?哪些患者會從這種策略中獲益最大?試圖回答這些問題是我們近期的目標，”費爾南德斯-卡佩蒂略說。
這項工作得到了西班牙科學與創新部、西班牙抗癌協會(AECC)和“La Caixa”基金會等機構的資助。