一例霧化吸入速尿治療原發性肺黏液腺癌支氣管黏液溢診療分析
患者男，49歲，因"咳嗽、氣促，咳白色黏液痰，每日30～40 ml"于2014年12月3日入院，經PET-CT及支氣管鏡肺組織活檢診斷為雙肺黏液腺癌，TNM分期屬于T4N2M0期（圖1）。于2014年12月11日開始進行5個療程的化療（TP方案：紫杉醇＋順鉑），前4個療程后患者癥狀好轉，咳痰減少，氣促減輕，病灶縮小。第5個療程后患者痰量較前增多，80～120 ml/d，氣促加重，復查胸部CT提示病灶進展。于2015年3月31日開始改為鹽酸埃克替尼125 mg，口服，3次/d。服藥后6個月內患者咳痰減少，氣促減輕，病灶縮小。從第7個月開始出現咳嗽、咳痰加重，咳大量水樣黏液泡沫痰（圖2），量多時可達2 L/d，伴發熱1周，于2015年10月10日再次入院。入院體檢：脈搏114次/min，呼吸32次/min，血壓103/64 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa），SPO2為86%（吸氧濃度5 L/min）。皮膚及口唇發紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音。影像學提示病灶進展（圖3，圖4）。血氣分析：pH值為7.448，二氧化碳分壓為35.3 mmHg，氧分壓為43.7 mmHg。血清鉀為4.4 mmol/L，血清鈉為102.4 mmol/L，血清氯為66.3 mmol/L。入院后給予無創通氣[S/T模式，吸氣相正壓（IPAP）為19 cmH2O（1 cmH2O＝0.098 kPa），呼氣末正壓（EPAP）為7 cmH2O，吸氧濃度為80%]，糾正電解質，抗感染等治療，患者癥狀無明顯改善，氧合指數<100 mmHg，仍然咳大量白色水樣黏液泡沫痰，痰量約1500～2000 ml/d。入院第2天，患者端坐呼吸，水樣痰從口腔、鼻腔不斷涌出，水樣痰量達100 ml/min，患者因持續咳嗽、咳痰而不能配合無創呼吸機通氣，隨時有因痰液發生窒息的可能。給予霧化吸入速尿40 mg，霧化當天咳嗽減輕，痰量明顯減少，呼吸困難減輕，可以配合無創通氣。隨后每天霧化吸入速尿40 mg，1次/d，并積極抗感染治療，患者痰量逐漸減少，住院第12天痰量不足100 ml/24 h（圖5），體溫正常，呼吸困難逐漸減輕，氧合指數>250 mmHg，咳少量白痰，住院第18天步行出院。
圖1右下肺送檢肺組織可見癌細胞排列成乳頭狀結構，癌細胞呈高柱狀，有黏液分泌，呈異型性，組織改變為肺黏液腺癌 HE 中倍放大
圖2患者咳出的水樣黏液痰
圖3，42015年9月胸部CT示右下肺內基底段肺癌
圖5霧化吸入速尿后痰量變化情況
討論
原發性肺黏液腺癌是肺腺癌的一種特殊亞型，臨床少見，文獻報道僅占肺腺癌的0.14%，其分化程度高，惡性程度低。病理特征為較多的黏液分泌并堆積在細胞中，將細胞核擠壓到細胞的一側呈新月形。細胞內可見大量黏液。癌細胞產生的大量黏液在細胞外形成大小不等的黏液湖。黏液腺癌比較典型的臨床特征為咳大量水樣黏液泡沫痰。臨床上將24 h產生的水樣黏液痰超過100 ml稱為支氣管黏液溢。有文獻報道，支氣管黏液溢最多時可咳出9 L/d的水樣黏液痰。支氣管黏液溢可引起嚴重的低氧血癥，臨床上治療經驗較少。目前國內外報道的有關治療原發性肺黏液腺癌（以及肺泡癌）支氣管黏液溢方法的文獻僅有10多篇，且大都為個案報道，療效不一。文獻中提到的方法有：（1）使用大環內酯類藥物（阿奇霉素、克拉霉素及紅霉素）；（2）吸入激素（氟替卡松或倍氯米松）；（3）吸入消炎痛；（4）使用奧曲肽；（5）抗膽堿能藥物（阿托品或東莨菪堿）；（6）表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑；（7）手術治療。關于吸入速尿治療支氣管黏液溢的報道只有1995年日本1篇文獻中提到口服紅霉素和吸入倍氯米松治療1例支氣管哮喘并支氣管黏液溢的患者，療程為2個月余，咳痰癥狀反復，在上述治療的基礎上加用霧化吸入速尿15～30 mg，1個月后患者痰量減少，痰液性狀改善。
原發性肺黏液腺癌如果化療或靶向治療無效，其產生的支氣管黏液溢治療非常棘手。支氣管黏液溢不但可引起嚴重的低氧血癥，大量的黏液分泌也會導致頑固的水電解質紊亂和機體脫水。本例患者除了難以糾正的低氧血癥，也出現了嚴重的低鈉、低氯血癥。治療原發性肺黏液腺癌引起的支氣管黏液溢應首先治療腫瘤，但如果對化療等抗腫瘤治療不敏感或不能耐受再次化療的患者只能對癥處理，抑制黏液分泌。
黏液腺癌導致大量黏液分泌的機制有：（1）炎癥刺激等多種因素導致產黏液細胞過度分泌；（2）支氣管上皮細胞對氯離子通道轉運增強，導致氯和鈉分泌增多，伴隨水的過度分泌；（3）各種炎性介質導致血管通透性增加，血漿滲透至氣道增多，其中起主要作用的是氯離子通道轉運增強。速尿是臨床上常用藥物，一般為口服或靜脈注射給藥。通過霧化吸入速尿治療原發性肺黏液腺癌支氣管黏液溢的可能機制有：（1）抑制支氣管黏膜上皮細胞的氯離子通道，減少氯化物向氣道內分泌，改善上皮細胞的水轉移，減輕黏膜水腫；（2）速尿可調節前列腺素代謝，減少前列腺素對氯離子轉運通道的促進作用；（3）速尿可抑制迷走神經，減少膽堿能等神經遞質的釋放；（4）穩定肥大細胞和其他炎癥細胞，抑制炎癥介質釋放，減少腺體分泌，降低血管通透性；（5）影響氣道上皮神經末梢感受器的活性，降低末梢神經細胞的興奮性，其中阻斷氯離子通道和抑制膽堿能神經遞質的釋放起到了主要作用。
本例患者霧化吸入速尿后，痰量明顯減少，氧合狀態改善，未出現明顯不良反應，為腫瘤的進一步治療贏得了機會。霧化吸入速尿治療支氣管黏液溢方法簡單、方便，但其機制應進一步探討。