導讀
炎癥性貧血（ａｎｅｍｉａｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ＡＩ）也被稱為慢性病貧血，是老年人和慢性病患者最常見的貧血原因之一。ＡＩ發病率居貧血發病原因的第２位，僅次于缺鐵性貧血。
ＡＩ與慢性感染、風濕病和癌癥等有關，也包括慢性腎性貧血、充血性心力衰竭以及器官移植引起的貧血，老年人特發性貧血常有ＡＩ的典型表現，但是否為ＡＩ，有待進一步研究。在ＡＩ患者中，７１％患有急性感染，１２％患有癌癥，１６％患有慢性感染或自身免疫性疾病。
１ＡＩ的診斷
１．１臨床表現
①有明顯感染、炎癥或腫瘤等基礎疾病；②輕度或中度貧血的表現。
１．２實驗室檢查
①多為正細胞、正色素性貧血，也可以為小細胞、低色素性貧血，但ＭＣＶ很少小于７２ｆｌ；②網織紅細胞正常或輕度升高；③骨髓鐵染色示幼紅細胞中鐵顆粒減少，但巨噬細胞中鐵顆粒增多；④血清鐵和總鐵結合力下降，轉鐵蛋白飽和度正常或輕度減少；⑤血清鐵蛋白（ｓｅｒｕｍｆｅｒｒｉｔｉｎ，ＳＦ）增高或正常；⑥血清促紅細胞生成素（ＥＰＯ）水平低于不同程度貧血時相對應的ＥＰＯ水平；⑦排除其他原因引起的貧血，如缺鐵性貧血、骨髓病性貧血、遺傳性貧血等。以上診斷標準中，較重要的是有基礎疾病，血清鐵和總鐵結合力下降，但ＳＦ升高。骨髓鐵染色示細胞內鐵低而細胞外鐵高，提示鐵再利用障礙，其他特征還可以有炎癥標志物如Ｃ－反應蛋白的升高。ＡＩ的診斷需根據患者基礎疾病及相關指標檢查，并排除慢性病合并的失血、溶血、腎衰竭、藥物導致的骨髓抑制或腫瘤侵犯骨髓引起的貧血。
１．３鑒別診斷
ＡＩ主要的發病機制是炎癥細胞因子增多，導致Ｈｅｐｃｉｄｉｎ增多，Ｈｅｐｃｉｄｉｎ會阻止鐵從腸道吸收（血清鐵減低），也會阻止鐵從巨噬細胞中釋放（儲存鐵增多，ＳＦ增加），從而鐵穩態失衡，鐵利用障礙，發生貧血。所以ＡＩ以伴有低鐵血癥和單核－巨噬細胞系統鐵螯合為特點，主要需與缺鐵性貧血進行鑒別診斷，可從鐵代謝紊亂和其所產生的血象變化來進行鑒別（表１）。
評價有無缺鐵的金標準是骨髓涂片進行普魯士藍染色，但骨髓穿刺是創傷性檢查，診斷有困難時才有必要做。ＳＦ是簡單易行的衡量貯存鐵的指標，臨床上常用鐵蛋白檢測來替代骨髓鐵染色，多數情況下是準確的。 ＡＩ由于炎癥因子的作用可誘導ＳＦ產生，ＳＦ作為急性時相反應物發揮作用。因此當合并ＡＩ時，用ＳＦ來判斷是否鐵缺乏并不準確，需要提高診斷的閾值，比如一般人鐵蛋白＜３０μｇ／Ｌ認為是缺鐵，但是在合并炎癥狀態下，＜１００μｇ／Ｌ就要考慮是否合并缺鐵（圖１）。轉鐵蛋白飽和度在ＡＩ和缺鐵性貧血都降低至低于２０％，而其他類型的貧血如腎性貧血和巨幼細胞性貧血都大于２０％，所以比較容易鑒別。血清ｓＴｆＲ是反映缺鐵的較好指標，ｓＴｆＲ水平不受炎癥、肝病和妊娠等因素的影響，可以較正確地反映缺鐵，因此可用于妊娠期缺鐵和慢性病貧血合并缺鐵的診斷，其靈敏度和特異度均優于ＳＦ。一般ｓＴｆＲ濃度＞２６．５ｎｍｏｌ／Ｌ（２．２５μｇ／ｍｌ）可診
斷缺鐵。也可以采用復合參數如ｓＴｆＲ／ＳＦ和ｓＴｆＲ／ｌｏｇＳＦ，尤其是后者更有助于慢性病貧血伴缺鐵的診斷。ｓＴｆＲ／ｌｏｇＳＦ比值＞２多為鐵缺乏或兩者并存，比值＜１多為ＡＩ。然而，ｓＴｆＲ檢測尚未標準化或廣泛采用。網織紅細胞血紅蛋白量（Ｒｅｔ－Ｈｅ）不受炎癥等急性時相反應的影響，也可以幫助判斷有無合并缺鐵，如果Ｒｅｔ－Ｈｅ＜２８ｐｇ，可以診斷合并缺鐵。
２ＡＩ的治療
ＡＩ治療的主要原則是治療原發基礎疾病，然而當炎癥反應呈慢性、很難控制或診斷不明時，輸血、靜脈補鐵和ＥＰＯ可以改善病情。當貧血達到中度貧血即Ｈｂ＜９０ｇ／Ｌ時需要治療，輕度貧血一般不需治療。新的治療策略也有可能將用于ＡＩ的治療，如抑制ＩＬ－６活性和調節Ｅｒｙｔｈｒｏｆｅｒｒｏｎｅ－鐵調素軸。
２．１ＥＰＯ及其類似物
一般認為，ＨＣＴ＜３０％、有貧血癥狀的慢性病貧血患者可考慮使用紅細胞生成素。ＡＩ治療中ＥＰＯ的作用已得到公認，如果ＥＰＯ治療無效，可能與炎癥細胞因子水平過高，或缺鐵有關。所以在用ＥＰＯ治療之前均要測定ＳＦ，評價有無缺鐵，應用２周后血紅蛋白上升小于１０ｇ／Ｌ，則要重新評價測定鐵蛋白，或同時給予口服或靜脈補鐵，以靜脈補鐵效果更佳。常用重組人ＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）制劑有３種：重組人ＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ－α）、ＥＰＯ－β及Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ（系ｒｈＥＰＯ－α的長效衍生物）。后兩種亦可稱為ＥＰＯ類似物，均含有人內源性ＥＰＯ相同氨基酸序列，均安全有效。ｒｈＥＰＯ常用劑量為１５０Ｕ／ｋｇ，每周３次，或４００００Ｕ，每周１次。ＥＰＯ的類似物Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ半衰期長、生物活性高，每２～３周用１次，可以極大提高患者的依從性，初始劑量為每周２．２５μｇ／ｋｇ，也可以２００μｇ，每２周１次，或５００μｇ，每３周１次。應用ＥＰＯ后，如果２周內血紅蛋白提高１０ｇ／Ｌ或血紅蛋白＞１１０ｇ／Ｌ，劑量減少２５％～５０％繼續應用，如果血紅蛋白＞１２０ｇ／Ｌ則停止使用。如果基礎疾病不能根治，預計貧血不能很快糾正，則ＥＰＯ減量后應用最低維持量，維持時間取決于原發病的輕重、時間和貧血的程度，血紅蛋白最好能夠維持在１１０～１２０ｇ／Ｌ。如果ＥＰＯ正規劑量應用８周后，血紅蛋白無明顯提高則認為ＥＰＯ治療無效，停止應用。
2．２靜脈補鐵治療
在ＡＩ中補鐵需慎重，只有在ＡＩ合并明確的缺鐵，或ＥＰＯ治療時造成功能性缺鐵時，才需要補鐵治療。由于小腸吸收鐵的功能受抑，所以需要補鐵時首選腸道外補鐵。在臨床中應用的靜脈鐵劑主要有以下幾種：右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵鈉、蔗糖鐵、超順磁氧化鐵納米粒（Ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ）和羧基麥芽糖鐵。蔗糖鐵復合物結構穩定，少有不良反應發生，與其他藥物相比，其優勢在于補鐵快速、安全，克服了口服補鐵治療口感差、療程長、費用高、效果慢、胃腸道反應劇烈、用藥次數多、耐受性不佳的缺點，
目前臨床使用越來越多。使用蔗糖鐵時每例患者的給藥量取決于總缺鐵量，總缺鐵量［ｍｇ］＝體重［ｋｇ］×（血紅蛋白目標值－血紅蛋白實際值）［ｇ／Ｌ］×０．２４＋貯存鐵量［ｍｇ］。當體重≤３５ｋｇ：血紅蛋白目標值＝１３０ｇ／Ｌ，貯存鐵量＝１５ｍｇ／ｋｇ體重；當體重＞３５ｋｇ：血紅蛋白目標值＝１５０ｇ／Ｌ，貯存鐵量＝５００ｍｇ。常規為每天２００ｍｇ，隔天給予，達到總劑量后停藥。如果給藥后１～２周觀察到血紅蛋白無上升，則應重新考慮最初的診斷。
2．３輸血
一般ＡＩ為輕度或中度的貧血，不建議輸血治療，長期輸血會導致鐵負荷過多、腎移植時易對人類白細胞抗原ＨＬＡ致敏和其他輸血不良反應。僅在某些致命的情況下，如合并大量失血的ＡＩ或血紅蛋白＜７０ｇ／Ｌ時需要輸血。
２．４新的治療藥物
托珠單抗已經被批準用于治療類風濕性關節炎，它是針對ＩＬ－６受體的人源單克隆抗體，它降低血清鐵調素水平并改善Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病和類風濕性關節炎患者的貧血。組胺可顯著刺激ＩＬ－６產生，有學者建議采用組胺Ｈ１受體拮抗劑，通過抑制ＩＬ－６產生來抑制鐵調素表達，進而達到治療ＡＩ的目的。多慮平有很強大的抗Ｈ１受體作用，國內有實驗反復皮下注射松節油建立ＡＩ模型，給予多慮平治療１周后，發現大鼠血清中ＩＬ－６含量及肝臟鐵調素ｍＲＮＡ表達均明顯下降，而血紅蛋白明顯升高，證實多慮平可有效治療ＡＩ，其機制可能是通過抑制鐵調素ｍＲ－ＮＡ表達和抑制ＩＬ－６分泌從而調控細胞因子網絡。鐵調素抑制劑、鐵調素肽活性阻斷劑和膜鐵轉運蛋白抗體也被用于改善ＡＩ。ＡＩ類中的幾種疾病（如Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病和類風濕性關節炎）已經從使用鐵調素降低劑的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中受益（表２），針對ＩＬ－６受體（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ），ＩＬ－６（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）和ＴＮＦ－α（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ或ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）的治療性單克隆抗體，可以使鐵調素下降并改善貧血。在體外和體內臨床前研究中已經證明，對ＩＬ－６依賴性信號傳導的ＳＴＡＴ３信號傳導進行下游抑制（如姜黃素，ＡＧ４９０和ＰｐＹＬＫＴＫ）也會降低人體內的鐵調素。然而，這類藥物因其非特異性作用、競爭性螯合鐵（姜黃素）和次優藥代動力學（ＡＧ４９０和ＰｐＹＬＫＴＫ）而沒有被批準進入市場。
旨在操縱ＢＭＰ／ＳＭＡＤ信號通路的多種方法也用于減少鐵調素的表達。比如，ＬＤＮ－１９３１８９是一種有效的可口服的ＢＭＰ受體拮抗劑，以劑量依賴的方式降低ＢＭＰ信號傳導并降低小鼠中的鐵調素ｍＲＮＡ水平。對于非腸道給藥的藥物，ＮＯＸ－Ｈ９４是一種以高親和力與鐵調素結合的結構性核糖核苷酸，可阻斷ＩＬ－６誘導的低鈣血癥，并緩解食蟹猴模型中貧血的發生。在人體試驗中，ＮＯＸ－Ｈ９４可預防脂多糖誘導的低鈣血癥。人類抗鐵調素抗體１２Ｂ９Ｍ可增加食蟹猴的血清鐵水平，但尚未在ＡＩ的靈長類動物模型中得到驗證。腺苷５＇－單磷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）可在炎癥過程中介導Ｈ２Ｓ抑制ＳＴＡＴ３和鐵調素。ＡＭＰＫ藥理學和基因性的激活改善鐵調素的產生，糾正鐵調節異常，并且在急性和慢性炎癥模型中減輕低鐵血癥和貧血。此外，還有通過鐵信號傳導、ＥＰＯ信號傳導、直接抑制鐵調素的藥物正在臨床試驗或規劃階段。
盡管這些藥物尚未批準用于治療ＡＩ，但有些藥物可改善類風濕性關節炎等疾病患者的炎癥貧血。而在某些情況下，ＡＩ可能是保護性的。例如，在危重病貧血的動物模型中，缺乏鐵調素的小鼠的存活率明顯低于野生型小鼠，但沒有對野生型小鼠與高鐵調素小鼠做進一步的比較。因此，最好的治療方法仍然是確定和治療ＡＩ的基礎疾病。ＡＩ是經常被臨床醫生忽略的一種疾病，這是由于簡單和標準化的診斷工具不足，缺乏評估功能性鐵缺乏程度的易行標準，以及多種新藥還處于臨床前期或臨床試驗階段。直到最近，才加深了鐵代謝調節和紅細胞生成相互影響的復雜機制的理解，可以從多角度探索調節鐵調素和增加紅細胞生成可用鐵的新型治療劑。值得注意的是，需要考慮ＡＩ與不同的潛在疾病相關，以鐵調素為靶標的治療劑的強度也有很大差異，謹防對個體患者給藥不足或過量。許多治療方法已經在臨床前和臨床中得到初步驗證，還有一些治療方法正在隨機臨床試驗中進行進一步研究，有望改善ＡＩ中的鐵穩態失調和貧血。