“一針”就能抗衰老？

　　美國梅奧診所的Jan vanDeursen構建了轉基因老鼠，該老鼠未能如預期發展出腫瘤，卻出現了一種奇怪疾病。3個月時，老鼠皮毛變薄，眼睛因白內障而變得呆滯無神。van Deursen花了幾年研究這種老鼠的迅速老齡化的原因，結果發現，老鼠體內堆積著一類既不會分化也不會死去的奇怪細胞。

　　于是，van Deursen和同事想知道：殺死這些“僵尸”細胞老鼠早衰會得到延遲嗎？答案是肯定的。

　　2011年，該研究團隊發現，消除這些細胞能預先阻止老鼠早衰。此后7年，數十項實驗證實衰老器官里確實積聚著僵尸細胞，消除它們可以減輕甚至預防某些疾病。例如今年有研究表明，清除老鼠僵尸細胞，能使老鼠健康得到改善、皮毛密度增加，并提高腎功能。此外，這還能改善肺病和修復受損軟骨。2016年，一篇文章甚至報道這種處理延長了正常老鼠的壽命。

　　“只要移除這些僵尸細胞，就會啟動一些組織的自然修復機制，促進新生組織生產。”約翰斯·霍普金斯大學生物醫學工程師Jennifer Elisseeff說。

　　“僵尸”促衰老

　　這種衰老細胞實際是種很常見的不分裂細胞。幾乎所有細胞都有變成衰老細胞的潛力。此時，細胞會停止復制，轉而“噴出”數以百計的抗死亡蛋白。這種細胞雖然失去了自我復制能力，但卻可以保持不死，因此這種細胞也被稱為僵尸細胞。

　　現在很多生物科技和制藥公司都在測試殺死衰老細胞的藥物，以圖永葆青春，至少延緩衰老。

　　作為統一生物技術公司的聯合創辦人，vanDeursen計劃在未來2年半進行多次針對骨關節炎、眼部疾病和肺部疾病的人體臨床試驗。參與了2011年的研究項目的梅奧診所老年病學家James Kirkland說：“我為此整晚睡不著覺，這些實驗在小鼠或者大鼠身上效果極好，但是距離人用總有一些難以跨越的障礙。”

　　而且，衰老是一個很尷尬的概念，美國食品藥品監督管理局（FDA）并未將其劃為需要治療的范疇。

　　盡管如此，統一生物技術公司總裁NedDavid表示，任意一項測試證明相關治療對人類有一點功效的話，都將極大地推進人類老齡化研究和治療。紐約愛因斯坦醫學院衰老研究所所長Nir Barzilai說：“抗衰老療法絕對已經準備好進入臨床試驗了。我認為在未來幾年之內，現在的許多中老年人將受益于該療法。”

　　黑暗角落

　　1961年，微生物學家LeonardHayflick和Paul Moorhead提出了細胞層面衰老的概念。但這一想法被忽視了幾十年。

　　盡管許多細胞會自行死亡，但所有可分裂的體細胞都有潛在的衰老能力。已經研究了25年衰老的西班牙巴薩羅納生物醫學研究所的Manuel Serrano說：“我們還不確定這些衰老細胞是否還有其他重要功能。”盡管它們已經喪失了復制能力，但仍保持著活躍的新城代謝，還會繼續行使基本的細胞功能。

　　到2000年代中期，衰老還被理解為一種抑制損傷細胞生長以預防腫瘤的生理機制。如今，研究人員了解到，當細胞突變或受損后，通常會停止分裂。鑒于在胎盤和胚胎中也發現了衰老細胞，它們似乎引導了被其他細胞清除前的臨時結構的形成。

　　但分子生物學家Judith Campisi發現了衰老不為人知的消極面。2008年，包括Campisi團隊在內的3個研究組發現，衰老細胞大量分泌細胞因子、生長因子和蛋白酶，以影響臨近細胞的機能，煽動局部炎癥。Campisi課題組稱其為細胞衰老相關分泌表型（SASP）。最近，她的團隊已經鑒定出了幾百種參與SASP的蛋白質。

　　在年輕、健康的組織中，這些分泌物可能參與修復過程。但不知什么時候開始，衰老細胞開始積累，免疫系統停止了對細胞的反應，關節炎、動脈粥樣硬化等老年病也隨之而來。沒有人知道這何時和為何發生。

　　令人意外的是，不同組織的衰老細胞能分泌不同的細胞因子，表達不同細胞外蛋白，并使用不同策略逃避死亡。這讓實驗室檢測和可視化衰老細胞非常困難。“衰老細胞沒有任何明確的東西。什么都沒有。”Campisi說。

　　缺乏通識標志物是搜查衰老細胞積累的一大難題。研究人員必須使用大量額外標志物尋找組織中的衰老細胞，結果費錢耗力。van Deursen說：“我打賭，我們永遠找不到衰老特異性的標志物。”

　　今年早些時候，以色列魏茨曼科學研究院的ValeryKrizhanovsky和同事用衰老的分子標記染色組織，觀察到了腫瘤和衰老小鼠組織內的一些衰老細胞。“數量比我預想的要多。”Krizhanovsky說。幼年小鼠任意器官的衰老細胞約占1%，2歲小鼠的這一比例提升到了20%。

　　雖然這些細胞很難被鑒定，但很容被殺死。

　　趕走衰老

　　科學家已經知道，細胞依賴一些保護機制保持“不死”狀態。于是，Kirkland與斯克里普斯研究所的Laura Niedernhofer等人試圖尋找這些機制。他們找到了6條被衰老細胞激活的、阻止細胞死亡的信號通路。

　　這是尋找能阻斷這些通路的化合物的核心。2015年初，該研究小組確定了第一個抗衰老藥物：這是一種FDA批準化療藥物，名為達沙替尼。它與槲皮素聯合使用能有效減緩小鼠模型的老化進程。

　　10個月后，阿肯色大學醫學院的DaohongZhou和同事發現利妥昔也能抗衰老，它能抑制兩種BCL-2家族的兩種蛋白質——這些蛋白質有助于細胞繼續存活。Kirkland課題組和Krizhanovsky課題組也報道了類似的發現。

　　目前為止，有文獻記載的抗衰老化合物已經有14種，包括小分子、抗體和多肽。但是，每種化合物只對特定衰老細胞起效，針對不同老化疾病，可能需要多種類型抗衰劑。“每個衰老細胞可能有不同的保護方式，所以我們必須找到藥物組合來清除它們。”Niedernhofer說。

　　此外，抗衰藥物有幾個吸引人的特質。衰老細胞只需定期清除一次，比如一年一次，所以用藥期較短。這種“打完就跑”的用藥策略可以避免不良副作用。統一生物技術公司計劃直接將藥物注射到疾病患處，例如關節炎患者的膝關節、黃斑變性患者的眼睛后部等。

　　與癌癥不同，衰老疾病治療沒必要殺死組織中的所有衰老細胞。小鼠研究表明，殺死大部分細胞就足矣。最后，抗衰劑只會影響已經存在的衰老細胞，不會干涉這類細胞的形成，意味著衰老細胞最初的腫瘤抑制功能仍可保留。

　　在諸多積極成果的鼓勵下，抗衰劑的粉絲們十分樂觀。例如，去年，研究顯示抗衰劑使動物壽命延長了25%。目前，已經有七八家公司進入了這個領域。梅奧診所啟動了利用達沙替尼和槲皮素對抗慢性腎病的臨床研究。

　　“但在安全測試之前，任何人都不能擅自服用這些藥物。嚙齒動物實驗已經證明抗衰劑會延遲傷口愈合，可能還會有其他副作用。“它還是非常危險的。”Kirkland說。

　　VanDeursen認為，解決衰老之謎是人類永恒的話題。“只有當我們真正了解衰老是什么，以及應如何對抗它，才能確定明智的方法進行干預。”他說。