上海九院發表Cell，Nature，Science，在結構領域取重大進展

　　混合譜系白血病（MLL）家族的甲基轉移酶  -包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在賴氨酸4（H3K4）上實現組蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和發育中的轉錄調節中具有關鍵和獨特的作用。目前關于MLL活性調節的知識僅限于組蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基標記如何沉積在核小體上的知識知之甚少。

　　2019年9月4日，上海交通大學醫學院第九人民醫院黃晶及雷鳴等人（第一單位為中科院上海生化細胞所）在Nature 在線發表題為“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”的研究論文，該研究報告人類MLL1和MLL3催化模塊與核小體核心顆粒（含有H2BK120ub1或未修飾的H2BK120）的冷凍電子顯微鏡結構，這些結構證明MLL1和MLL3復合物都與核小體的組蛋白折疊和DNA區域廣泛接觸，這樣可以輕松獲得組蛋白H3尾部，這對于H3K4的有效甲基化至關重要。H2B-綴合的泛素化的蛋白直接結合RBBP5，利于MLL1或MLL3與核小體之間的結合。MLL1和MLL3復合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相應的MLL3）亞基之間的界面處顯示不同的結構組織，這解釋了WDR5在調節兩種酶的活性中的相反作用。這些發現改變了我們對在核小體水平上調節MLL活性的結構基礎的理解，并突出了核小體調節在組蛋白尾部修飾中的關鍵作用。

　　最后，英國弗朗西斯克里克研究所Steven J. Gamblin在Nature 發表題為”A key to unlocking chromatin revealed by complex structures“的點評文章，該文章系統總結了該研究的成果，同時指出了未來的研究應該揭示這種復合物的動態結合模式的生物學相關性。

　　 2019年2月15日，上海交通大學醫學院第九人民醫院黃晶等人在Cell Research上發表題為“Structural basis of the crosstalk between histone H2B monoubiquitination and H3 lysine 79 methylation on nucleosome”的文章，為了解DOT1L對核小體H3K79的催化特異性和H2BK120單核苷酸化對DOT1L的活性調節提供了機制上的見解。2018年上海九院精準醫學研究院發表多達22篇高水平文章，其中是第一單位就包括Cell，Science，Cell Research，Nature Communications等。

　　混合譜系白血病（MLL）家族的甲基轉移酶  -包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在賴氨酸4（H3K4）上實現組蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和發育中的轉錄調節中具有關鍵和獨特的作用。MLL蛋白的C末端催化SET（Su（變種）3-9，zeste和trithorax增強子）結構域與一組共同的調節因子（WDR5，RBBP5，ASH2L和DPY30）相關，以實現特定的活性。目前關于MLL活性調節的知識僅限于組蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基標記如何沉積在核小體上的知識知之甚少。

人類MLL1-ubNCP復合物的結構概述

　　組蛋白H2B在賴氨酸120（H2BK120ub1）上的單泛素化刺激H3K4甲基化，這是一種普遍的組蛋白H2B標記，破壞染色質壓縮并有利于開放的染色質結構，但潛在的機制仍然未知。

MLL1與未修飾的核小體復合Cryo-EM結構

　　在這里，研究人員報告人類MLL1和MLL3催化模塊與核小體核心顆粒（含有H2BK120ub1或未修飾的H2BK120）的冷凍電子顯微鏡結構，這些結構證明MLL1和MLL3復合物都與核小體的組蛋白折疊和DNA區域廣泛接觸；這樣可以輕松獲得組蛋白H3尾部，這對于H3K4的有效甲基化至關重要。H2B-綴合的泛素化的蛋白直接結合RBBP5，利于MLL1或MLL3與核小體之間的結合。MLL1和MLL3復合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相應的MLL3）亞基之間的界面處顯示不同的結構組織，這解釋了WDR5在調節兩種酶的活性中的相反作用。這些發現改變了我們對在核小體水平上調節MLL活性的結構基礎的理解，并突出了核小體調節在組蛋白尾部修飾中的關鍵作用。

　　參考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1

　　https://www.nature.com/articles/d41586-019-02593-6