上海藥物所發現克服腫瘤免疫耐受增強免疫療效新方法

腫瘤免疫治療可激活特異性抗腫瘤免疫效應，有望實現腫瘤治愈，因而得到廣泛應用。近年來，科研人員開發了多種新型免疫治療策略，顯著激活抗腫瘤免疫效應。然而，胰腺癌和三陰性乳腺癌等免疫排斥型腫瘤（immune-excluded tumors, IETs）具有免疫原性低、腫瘤內T淋巴細胞浸潤不足及免疫抑制性腫瘤微環境（immunosuppressive tumor microenvironment，ITM）等特征，制約了現有治療方案的療效。

已有研究表明，轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路是誘導腫瘤免疫耐受的關鍵機制之一。它可以誘導Smad2/3蛋白磷酸化，進而促進成纖維細胞基質膠原蛋白分泌并形成實體腫瘤“物理屏障”，抑制T淋巴細胞向腫瘤組織浸潤，導致先天性免疫耐受。此外，干擾素γ（interferon gamma，IFN-γ）會上調細胞程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）等免疫檢查點蛋白表達，損害T細胞功能，進而引起獲得性免疫耐受。如何克服先天和獲得性免疫耐受是制約IETs免疫療效的主要挑戰。

6月16日，中國科學院上海藥物研究所于海軍課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發表了題為Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy的研究論文。該研究是在于海軍課題組前期開發多種腫瘤微環境響應遞藥系統的基礎上，創新性發展了一種包載TGF-β受體1抑制劑和溴結構域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）抑制劑JQ1的多功能納米囊泡。該成果實現了多模態影像導航的藥物協同遞送和精準釋放，同時克服先天性和獲得性免疫耐受，有效改善IETs免疫療效。研究表明，前藥納米囊泡可以同時阻斷先天性和獲得性免疫耐受通路，協同促進IETs的免疫治療，有望為IETs免疫治療提供新思路。

科研人員利用生物信息學分析發現TGFBR1在多種實體瘤中顯著上調。激活的TGF-β信號通路可促進腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）分泌細胞外基質，形成“物理屏障”，阻礙細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）向腫瘤內浸潤，上調調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs），進而導致免疫抑制微環境。為了克服TGF-β信號通路介導的免疫耐受，科研團隊設計了一種包載TGF-β受體1抑制劑和光敏劑焦脫鎂葉綠酸a（Pyropheophorbide-a，PPa）的酶激活納米囊泡（ELNV）。其中，PPa螯合釓離子（gadolinium，Gd3+）后能夠實現熒光、光聲和磁共振多模態成像，引導671 nm波長近紅外光精準照射腫瘤部位。在671 nm激光照射下，PPa可發揮光動力作用生成活性氧，促進藥物釋放并觸發腫瘤細胞的免疫原性細胞死亡，提高腫瘤細胞的免疫原性、招募腫瘤浸潤CTLs。為了進一步克服IFN-γ誘導的腫瘤細胞表面PD-L1表達和獲得性免疫耐受，科研人員在ELNV納米囊泡中包裹ROS響應的BRD4抑制劑JQ1，得到共遞送前藥納米囊泡（稱為ELJNV）。小鼠水平的抗腫瘤藥效評價結果表明，ELJNV可以有效抑制多種免疫排斥型腫瘤生長、轉移和復發。本研究有望為IETs的高效免疫治療提供重要參考。

研究工作得到國家自然科學基金、上海市科學技術委員會、中國博士后科學基金、博新計劃、上海市“超級博士后”計劃、臨港實驗室開放基金等的資助。本研究中生物效應評價部分得到了張江實驗室國家蛋白質科學研究（上海）設施的支持。

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