上海藥物所在抗菌感染靶標確證合作研究中取得進展

　　中國科學院上海藥物研究所楊財廣課題組、蔣華良課題組與美國芝加哥大學微生物學系Olaf Schneewind課題組合作，針對耐藥金黃色葡萄球菌轉肽酶SrtA發展小分子抑制劑，探索小分子的作用機制以及治療耐藥菌感染小鼠的效果，取得較好進展。研究論文于9月2日在線發表在美國科學院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

　　耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）被稱為“超級病菌”。探索特異性阻斷病原菌致病力逐漸成為抗菌感染研究的前沿方向。與傳統抗生素作用機制不同，“抗致病力”策略通過減低病原菌感染宿主的致病力來控制細菌感染，預期緩解產生耐藥性的速度，避免因殺菌而可能導致的副作用。“抗致病力”抗菌藥物可以預防性保護感染，還可以與傳統抗生素聯合使用，延長現有抗生素的臨床使用壽命。這些概念需要實驗驗證。芝加哥大學Olaf Schneewind課題組長期的研究結果表明轉肽酶SrtA的生物學功能對革蘭氏陽性菌感染至關重要，從生物學的角度證實SrtA是有前景的候選抗菌靶標。然而，利用小分子探針的化學生物學途徑驗證SrtA靶標成藥性的研究進展緩慢。

　　上海藥物所羅成研究員基于SrtA的晶體結構，運用多種藥物設計技術虛擬篩選30萬個化合物的小分子庫，獲得了抑制SrtA酶活的苗頭化合物，骨架結構是一類二取代的噻二唑類化合物。基于骨架結構，楊財廣研究員開展藥物化學合成改善了小分子的活性以及理化性質，并通過交叉的體外生物化學實驗證實該小分子靶向SrtA，抑制底物多肽以及表面蛋白的轉肽反應。通過體內的生化實驗，Olaf Schneewind課題組揭示了小分子對SrtA轉肽SpA的抑制活性。進而，上海藥物所研究人員在活細菌上展示了小分子抑制劑的作用模式以及調控的生物學表型。

　　感染致死小鼠實驗結果表明，該小分子可以較好地延長感染小鼠的生存期，具有一定的治愈效果。實驗結果表明，該類小分子體外不殺菌、不抑制細菌生長，實現了調控細菌致病力的新型抗菌藥物發現研究。最后，上海藥物所研究人員進一步揭示了該小分子具有抑制革蘭氏陽性菌SrtA的廣譜活性，有進一步開發成為治療廣譜陽性菌感染的新類型抗菌藥物的價值和潛力。

　　該合作團隊充分發揮藥物設計技術優勢快速獲得骨架化合物，利用小分子探針采取化學生物學的方法開展靶標驗證。研究過程注重小分子的作用模式研究，兼顧與平衡機理研究和表型研究，積極探索新類型抗菌藥物研究替代傳統抗生素治療策略。該研究為進一步靶向其它致病力調控靶標，開發高效特異的小分子活性候選化合物驗證了概念，提供了技術平臺。

　　該合作研究得到了新藥創制重大專項、國家自然科學基金、“863”、上海藥物所抗菌交叉合作團隊以及美國過敏與傳染病國家研究院基金的部分資助。

上海藥物所在抗菌感染靶標確證合作研究中取得進展