專家點評JCI|胖子能喝酒？棕色脂肪保護酒精性肝損傷

圖片引自：https://www.express.co.uk

　　中國酒文化源遠流長，古人也發出“何以解憂，唯有杜康”的感嘆。在中國的禮儀中，有事沒事，總要喝點酒，歐陽修詩中也有“酒逢知己千杯少”，但是長期飲酒會導致酒精性肝病，這一點也是被很多研究已經證實。然而在酒文化中，還有一句關于飲酒俗語“小酌怡情，大飲傷身”。如果將飲酒分為適度和過度，那么過度飲酒一定會有害健康，但目前有研究認為適度飲酒有益健康。

　　2019年3月，在The Journal of Clinical Investigation雜志上，來自于Michigan Medical School的Liangyou Rui教授課題組發表了題目為Brown fat activation mitigates alcohol-induced liver steatosis and injury in mice的論文。研究揭示了一個未被認識的大腦酒精感應/交感神經/BAT/肝臟軸，考慮了棕色脂肪和米色脂肪可以通過燃燒游離脂肪酸和糖原為機體提供代謝益處，作者證實了這些棕色脂肪和米色脂肪是酒精攝入和健康之間缺失的紐帶。

　　長期飲酒會造成肝臟損傷、炎癥和纖維化，從而導致發病率和死亡率的增加【1】。然而自相矛盾的是，人們認為適度的飲酒會改善代謝，但其具體機制未知【2】。脂肪組織影響肝臟代謝和穩態。長期飲酒會造成游離脂肪酸增加，而且這些脂肪酸具有脂質毒性，攻擊肝臟從而造成肝臟損傷和脂質沉積；同時慢性飲酒不僅直接會造成肝內促炎細胞和介質的釋放，也會通過脂肪細胞壞死從而帶來全身炎癥反應。但是脂肪細胞也有不同的種類和分工，一般人類和嚙齒動物具有三種不同類型的脂肪：白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）、棕色脂肪組織（brown adipose tissue， BAT）和米色脂肪。WAT主要作用是將體內多余能量儲存，如甘油三酯TAG，并且在空腹狀態下釋放游離脂肪酸（free fatty acids，FFAs）。BAT和米色脂肪氧化FFAs和葡萄糖產生能量，幫助維持體溫。BAT/米色脂肪產熱主要是通過Ucp1（棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞中特異表達）。Ucp1位于線粒體內膜并且介導質子跨膜，從而將轉化成熱能【3】。冷暴露可以通過交感神經SNS激活BAT/米色脂肪產熱從而抵抗人和嚙齒動物的熱量損失。重要的是，BAT和米色脂肪可以通過能量消耗抵消體重增加、肥胖和代謝疾病。但是BAT/米色脂肪在酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）中的作用未知。

　　Liangyou Rui團隊通過體內體外模型揭示了一種新的大腦酒精感應/交感神經/BAT/肝臟軸。打破我們常規對酒精攝入與脂質代謝之間的想法，適度的飲酒也會減慢酒精性肝病過程中脂質沉積的進程。該研究團隊通過體內體外模型，并利用多種分子實驗學系統的研究了脂肪代謝與酒精之間的關系。

　　慢性酒精攝入可以顯著增加BAT和米色脂肪中Ucp1的表達。雖然周圍環境溫度影響BAT的活性，但是慢性酒精攝入可以完全預防因為溫度上升帶來的BAT的白化和活性下降；此外該研究利用酒精直接注射入大腦，切斷控制BAT的神經的方法來研究介導酒精激活BAT的途徑，發現飲酒或者直接酒精注入大腦會刺激支配BAT的下丘腦神經回路和交感神經，并且通過BAT交感神經依賴方式顯著增加BAT解偶聯蛋白1（Ucp1）的表達和活化。同時，本文作者通過敲除Ucp1表達，發現會加重雌性和雄性小鼠酒精性脂肪肝變、損傷、纖維化。同時本實驗觀察到BAT或BAT條件培養基可以直接抑制原代肝細胞死亡，但是去除脂聯素和IL6，這種保護作用減弱。說明BAT對酒精性肝病的保護既可以通過釋放對肝細胞具有保護作用的脂聯素，也可以通過消耗FFAs進行。

　　總之，本研究發現酒精刺激大腦，可通過交感神經激活BAT，BAT可以消耗FFAs，分泌脂聯素，從而預防肝臟脂肪變和肝臟損傷，揭示了一種新型的大腦酒精傳感系統/交感神經/BAT/肝臟軸，可以預防酒精性肝脂肪變形、損傷、炎癥和纖維化，可以作為ALD的潛在治療靶點。

　　專家點評

　　王華（安徽醫科大學肝病研究所教授，國家“優青”）

　　酒精性肝病發展過程中，肝臟脂肪變性及肝細胞損傷是必經過程，其機制包括上調肝細胞內NADH/NAD+比例，上調肝內SREBP1c表達，抑制PPARα表達【1】等。目前《柳葉刀》上【2】全球疾病負擔研究組分析任何程度的飲酒不能帶來任何健康收益，推介的酒精攝入量是0！有意思的是，最近美國國立衛生研究院酒精依賴和濫用研究所（NIH/NIAAA） Bin Gao團隊發現急性脂肪壞死會造成酒精性肝損傷。該研究表明脂肪細胞壞死不僅會增加CCR2+巨噬細胞浸潤和活化，而且通過上調腎上腺素促進脂肪組織裂解，進而進一步加重脂質毒性作用【3】。但是在臨床中仍有部分患者在適度飲酒范圍內并沒有進展成為酒精性肝病，而且有研究表明適度飲酒可以調節胰島素抵抗以及脂質代謝，說明我們機體存在酒精攝入后保護機體的機制。LiangyouRui團隊在研究中向我們展示了一種未被認知的大腦酒精傳感系統/交感神經/BAT/肝臟軸，這可以解釋我們的對于酒精攝入后未發展成為ALD的疑惑。

　　研究結果的主要亮點：

　　首先，通過敲除棕色脂肪/米色脂肪上特異表達的Ucp1基因，證實了Ucp1可能具有減緩酒精性肝病進程，并且與性別無關。同時作者在急性酒精攝入動物模型中也驗證了Ucp1的保護作用。接著，作者通過體外實驗證實了棕色脂肪除了通過Ucp1抑制脂質向肝臟轉運，還可以釋放保護肝細胞的脂聯素。尤其值得注意的是，作者排除溫度對棕色脂肪的影響，證實了酒精可以激活BAT。但是考慮酒精對BAT無直接作用，作者將酒精靶點組織轉向了大腦。該研究利用直接酒精注射入大腦，切斷控制BAT的神經的方法來研究介導酒精激活BAT的途徑，發現飲酒或者直接酒精注入大腦會刺激支配BAT的下丘腦神經回路和交感神經，并且通過BAT交感神經依賴方式顯著增加BAT解偶聯蛋白1（Ucp1）的表達和活化。

　　綜上所述，作者揭示了一種未被認知的大腦-神經-BAT-肝臟軸，為我們研究酒精與肝臟病變打開了一片嶄新的領域，未來我們的研究的觀點不僅要關注酒精如何加重肝臟脂質代謝與損傷 ，也可以研究體內不同器官之間的cross-talk對酒精肝的影響，比如脂肪-肝對話，腦-肝對話等等。

　　參考文獻

　　1. Zhao C, Liu Y, Xiao J, Liu L, Chen S, Mohammadi M, McClain CJ, Li X, and Feng W. FGF21 mediates alcohol-induced adipose tissue lipolysis by activation of systemic release of catecholamine in mice. J Lipid Res. 2015；56(8):1481-91.

　　2. Holst C, Becker U, Jorgensen ME, Gronbaek M, and Tolstrup JS. Alcohol drinking patterns and risk of diabetes: a cohort study of 70,551 men and women from the general Danish population. Diabetologia. 2017；60(10):1941-50.

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　　6.Kim, S.J., et al., Adipocyte Death Preferentially Induces Liver Injury and Inflammation Through the Activation of Chemokine (C-C Motif) Receptor 2-Positive Macrophages and Lipolysis. Hepatology, 2019.