專訪廈門大學聶立銘：光聲技術——聆聽光的聲音

　　2014年度諾貝爾化學獎頒布后，高分辨率成像技術也變得備受關注。高分辨率成像技術的出現突破了傳統光學分辨率的極限，帶來了一場變革。各種顯微成像技術，比如熒光、探針、quantum dot技術、共聚焦顯微鏡技術、透射電子顯微鏡技術等在疾病診斷以及生物研究方面的應用越來越廣泛。在2015高分辨率成像與生物醫學應用研討會即將召開之際，廈門大學副教授聶立銘接受了生物谷專訪。

　　生物谷：目前高分辨成像技術在生命科學領域的應用現狀如何？您認為這種技術未來的發展有何趨勢和挑戰？

　　聶立銘：近年來，高分辨成像技術如共聚焦熒光顯微鏡(CMP)、雙光子顯微鏡(TPM)、光學相干成像(OCT)、光聲顯微鏡(PAM)得到了迅猛發展。借助這些技術，人們可以原位、實時、動態地觀察生物分子間、細胞與細胞之間、藥物分子與細胞之間的交互作用，同時還能可視化獲得病灶的形態結構、發生發展狀態等。所以，這些技術對于生物現象背后的機理研究、疾病的診斷與治療監控具有重大科學意義。

　　未來發展趨勢是逐漸推動成像技術由實驗室研發向臨床實踐階段轉化。我們可以形象地把高分辨成像技術比做一把鋒利的寶劍，它能'擊穿'那些需要生物學家和成像技術工作者之間進行有效溝通的生物問題，使他們碰撞出靈感的火花。因此，我們在不斷突破高分辨成像技術的新高度的同時必須在各相關領域架起溝通的橋梁。

　　生物谷： 能否請您簡單介紹一下光聲顯微及層析成像技術？

　　聶立銘：光聲成像是基于光聲效應的一種新型成像技術。當生物組織受到脈沖激光或強度調制光照射后，組織將會產生瞬間的溫度變化，進而熱脹冷縮產生超聲信號。收集到這些信號再進行圖像重建，就能獲得一幅反映生物組織光吸收分布的圖像。打個通俗的比方，我們通過光聲技術可以聆聽光發出的各種聲音。

　　光聲顯微鏡采用高重復頻率的激光做光源、高主頻的超聲換能器來探測信號， 因此光聲顯微鏡具有極高的空間分辨率和探測靈敏度。光聲顯微技術通常使用點對點掃描的方式獲得，根據空間分辨率的不同，可以分為超聲分辨率光聲顯微鏡和光學分辨率光聲顯微鏡。從應用范圍上講，光聲顯微成像技術不僅可提供對腫瘤、脂類物等的實體結構目標的成像，還可以獲得組織的血氧飽和度、氧氣消耗量等功能參數[Science 335： 1458， 2012]。前期工作已報道光聲顯微鏡能及時捕捉腫瘤在化療后的早期細微病理變化，這種方法比傳統形貌測量法提前了大約五天時間就能觀察到治療效果，可極大提高癌癥主體的生存率[ACS Nano 8(12)： 12141， 2014]。

　　通常情況下，光聲層析成像通過探測器圍繞成像目標進行圓周旋轉掃描，進一步將采集到的光聲信號通過重建算法而獲得反映光吸收分布的圖像。與光聲顯微鏡相比，光聲層析成像的穿透深度更深，前期工作報道此項技術可成功穿透厚度達7厘米的雞肉組織[J. Biomed. Opt. 17(5)： 056010， 2012]。另一個令人振奮的報道是：光聲層析成像可實現無損穿透成人頭顱骨（厚度達11毫米）的腦部成像，通過信號處理，可獲得高對比度、分辨率較好的穿顱光聲圖像。不僅如此，光聲層析成像還能夠提供活體小鼠清晰的腦功能成像、器官成像、甚至全身成像。

　　生物谷：光聲顯微成像與其他成像技術有什么不同？具有哪些優勢？應用領域分別是哪些？

　　聶立銘：光聲顯微成像技術是一種無損的、非入侵式和非電離式的生物醫學成像方法。它通過將入射光子轉化成超聲波，極大的克服了光子在生物組織的強散射性特點（超聲在組織中散射比光在生物組織的散射弱數個數量級）。因此，光聲技術結合了光學成像的高對比度，超聲成像的高分辨和深穿透深度等特點。它可對生物組織內一定深度病灶組織的結構和生物化學信息進行高分辨率、高對比度成像，正逐步成為生物分子成像領域的研究熱點。

　　光聲顯微成像技術能夠提供待測目標的結構、形態、功能以及代謝信息。光聲成像不僅可以用于研究動物體腫瘤形態結構、生理病理特征、腫瘤細胞轉移、血流異常、藥物代謝功能、深層熒光蛋白表達、基因活性等方面，而且還可以為腦部、眼睛、乳房、心血管、皮膚等人體部位的細胞、微小血管以及組織的成像提供一種有力的工具，為生物醫學應用領域提供重要研究及監測手段。

　　生物谷：在您看來，光聲顯微技術未來能否實現產業化發展？有何發展瓶頸？

　　聶立銘：光聲成像技術是一種新興的、光學與超聲相結合的檢測技術，不論是在理論研究還是在臨床應用方面都將擁有廣闊的前景。在臨床應用和產業化方面，光聲成像可廣泛應用于生物成像、醫學檢測，能夠為研究生物組織的結構形態、生理特征、代謝功能、病理特征等提供重要手段，具體包括心血管疾病（血管生成、心肌炎、血栓、心梗等）、淋巴、腫瘤、神經系統、血液病、新型分子探針（納米探針）、血紅蛋白濃度和血氧飽和度測量和功能影像等方面。

　　從目前的發展狀況來看，光聲成像技術將發展成為新一代生物醫學影像技術。國際上眾多研究學者將研究重心轉移至此，共同推進了光聲成像技術的不斷向前發展。目前面臨的瓶頸就是如何將成像速度、分辨率、實時快速成像、便攜程度等性能最優化輸出。隨著現代科技迅速發展，人類對于生命的珍惜和健康的追求，相信光聲成像技術在不久的將來能夠實現批量化產業化發展，更好地為臨床病人服務。

　　生物谷：您對從事高分辨成像領域研究的后輩有何建議？

　　聶立銘：高分辨率成像技術的出現突破了傳統觀察手段的局限性，被逐漸應用于單分子、細胞器、細胞層面的高分辨率成像，成為近年來迅速發展的成像技術，具有非常廣闊的應用前景。

　　高分辨成像作為一門交叉學科，其未來的發展是機遇與挑戰并存的：需要我們勇于創新、迎面挑戰，不斷擴充自己的知識體系，努力成為具有多學科知識背景的人才，推動高分辨成像技術更好的為人類健康醫療事業服務。

　　生物谷：貴單位在高分辨成像領域做了哪些工作？

　　聶立銘：廈門大學分子影像暨轉化醫學研究中心通過引進國際著名分子影像學專家陳小元博士及其團隊，于2012年4月開始建立涵蓋磁共振成像、核醫學成像、共聚焦熒光顯微鏡、光聲顯微及層析成像、生物發光活體成像系統、熒光活體成像系統等高端影像設備及方法的放射性藥物實驗室和分子生物學實驗室，開展立足分子影像學前沿的基礎研究和滿足國家戰略需求的高新技術研究。研究中心的建立旨在充分發揚協同創新精神，與國內外同行攜手努力，為中國影像事業發展做出貢獻。

　　在光聲成像方面，聶立銘博士課題組成功進行了小動物活體3D高分辨率、高對比度光聲成像，并在新型造影劑（探針）的研發、納米材料臨床應用分析、心血管疾病檢測、藥物代謝、疾病早期診斷、腫瘤療效觀察、基因表達研究、干細胞免疫研究等方面進行探索性研究。具體地，我們將圍繞以下四個方面開展工作，希望有志者攜手合作。1. 新型光學、熒光、光聲成像技術的拓展開發、原創裝置自主研制以及產業轉化；2. 國際前沿的光學、光聲成像手段在腫瘤、心腦血管病、神經學等重大疾病及醫學領域的基礎研究及臨床診斷；3. 高分辨率熒光顯微鏡、光聲顯微鏡在結構、功能上多尺度的生物分子成像應用，實現單細胞甚至單分子水平的可視化成像；4. 智能化、功能化、可控化診療納米分子探針的設計合成及其在高靈敏度、高特異性生物醫學檢測成像中應用。