中山大學宋爾衛團隊合作針對三陰性乳腺癌再取突破

三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺腫瘤中最具侵襲性的亞型。

2024年9月17日，中山大學羅曼莉、宋爾衛共同通訊在Advanced Science在線發表題為“LncRNA FAISL Inhibits Calpain 2-Mediated Proteolysis of FAK to Promote Progression and Metastasis of Triple Negative Breast Cancer”的研究論文。該研究表明LncRNA FAISL抑制calpain2介導的FAK蛋白水解促進三陰性乳腺癌的進展和轉移。

在重新分析TCGA乳腺癌數據集時，研究人員發現TNBC樣本中細胞粘附分子在差異表達基因中高度富集，其中Focal adhesion Kinase (FAK)與TNBC患者生存不良的關系最為顯著。FAK是精確調制在焦點粘附動力學。研究發現FAISL (FAK相互作用和穩定LncRNA)在FAK相互作用的LncRNA中富集，并且在TCGA TNBC組織中經常過表達。FAISL促進TNBC細胞粘附、細胞骨架擴散、增殖和錨獨立存活。FAISL不影響FAK mRNA，但通過阻斷calpain2介導的蛋白水解，正向調節FAK蛋白水平。FAISL與FAK的C端結構域相互作用，從而掩蓋calpain2的結合位點并阻止FAK的切割。高水平的FAISL與腫瘤組織中FAK的表達和TNBC患者預后不良相關。在TNBC小鼠模型中，使用還原反應納米顆粒靶向FAISL的siRNA遞送系統有效抑制腫瘤生長和轉移。總之，這些發現揭示了lncRNA介導的調節TNBC進展中FAK蛋白水解的機制，并強調了靶向lncRNA FAISL治療TNBC的潛力。

另外，2024年7月14日，中山大學羅曼莉及宋爾衛共同通訊在Cell Insight在線發表題為“ATR/Chk1 interacting lncRNA modulates DNA damage response to induce breast cancer chemoresistance”的研究論文，該研究發現了一個ATR和Chk1相互作用的lncRNA (ACIL，也稱為LRRC75A-AS1或SNHG29)，它在DNA損傷時促進ATR對Chk1的磷酸化。高ACIL水平與DNA損傷劑的化療耐藥和乳腺癌患者預后不良有關。在體外和體內實驗中，ACIL敲低使乳腺癌細胞對DNA損傷藥物敏感。ACIL通過誘導細胞周期阻滯、穩定復制叉和抑制非預定的起始點激發來保護癌細胞免受DNA損傷，從而防止復制災難并促進DNA損傷修復。這些發現證明了lncRNA依賴于激活ATR-Chk1通路的機制，并強調了利用ACIL作為化療敏感性的預測性生物標志物，以及靶向ACIL逆轉乳腺癌化療耐藥的潛力。

2024年6月25日，中山大學宋爾衛團隊在Cell Stem Cell在線發表題為“Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance”的概述論文，該文章概述了CSCs的模仿在逃避免疫檢測方面的獨創性，從而導致免疫治療耐藥性，并強調了CSCs模仿靶向治療策略用于強大的免疫治療。

2024年6月20日，中山大學宋爾衛團隊在Journal of Clinical Oncology在線發表題為“Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial”的研究論文，這項全球性、多中心、首次人體I期試驗在33個中心進行。納入了HER2表達或突變的不可切除、晚期或轉移性實體瘤，并且對標準治療難以治愈或不耐受的患者。SHR-A1811以1.0至8.0 mg/kg的劑量靜脈注射，每3周1次。主要終點是劑量限制性毒性、安全性和推薦的II期劑量。該研究發現SHR-A1811在晚期實體瘤中表現出可接受的耐受性、有希望的抗腫瘤活性和良好的藥代動力學特征。針對不同的腫瘤類型，推薦的II期劑量為4.8或6.4 mg/kg。

2024年5月13日，中山大學宋爾衛團隊在Cell Reports Medicine在線發表題為“Advancements in clinical RNA therapeutics: Present developments and prospective outlooks”的綜述論文，該文綜述了臨床RNA治療目前的發展和前景展望。該綜述探討了RNA在疾病中的意義，并按時間順序概述了RNA療法的發展。此外，總結了RNA篩選設計的技術進展，包括各種RNA數據庫和設計平臺。然后，還介紹了FDA批準的RNA療法和目前正在進行各種疾病臨床試驗的RNA療法的最新情況，特別強調了RNA藥物和RNA疫苗。

2024年3月16日，中山大學聶燕、黃迪、楊林檳及宋爾衛等合作在Advanced Science在線發表題為“Activation of Bivalent Gene POU4F1 Promotes and Maintains Basal-like Breast Cancer”的研究論文，在生物信息學分析確定的BLBC高活性候選TFs中，POU4F1在BLBC中唯一上調，并與不良預后相關。POU4F1通過直接結合CDK2和CCND1啟動子調節G1/S轉變，是BLBC腫瘤生長和惡性表型所必需的。更重要的是，POU4F1通過CDK2介導的EZH2磷酸化和隨后的ESR1啟動子中的H3K27me3修飾來抑制ERα表達，從而維持BLBC的身份。敲除BLBC細胞中的POU4F1重新激活功能性ERα表達，使BLBC對他莫昔芬治療敏感。深入的表觀遺傳學分析表明，POU4F1啟動子中二價染色質的亞型特異性重新配置和激活有助于其在BLBC中的獨特表達，并由DNA去甲基化酶TET1維持。總之，這些結果揭示了亞型特異性表觀遺傳激活的TF在促進和維持BLBC中起關鍵作用，表明POU4F1是BLBC的潛在治療靶點。

三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺腫瘤中最具侵襲性的亞型，在早期有較高的轉移傾向。由于TNBC缺乏激素受體(HR)和人表皮生長因子受體2 (HER2)的表達，可用的生物標志物和靶向治療受到限制。局灶黏附激酶(Focal adhesion kinase, FAK)是一種存在于細胞質中的非受體酪氨酸激酶，與整合素和生長因子受體偶聯，調控細胞的黏附、增殖、遷移、侵襲和轉移。FAK在包括TNBC在內的許多癌癥類型中過度表達和異常激活，并在腫瘤進展和轉移中起關鍵作用。

FAK蛋白在正常和癌癥細胞中被精確調節。當細胞粘附到細胞外基質（ECM）時，整合素受體聚集并啟動級聯反應，其中FAK在Y397殘基處發生自磷酸化，并在其他酪氨酸殘基處被Src激酶家族進一步磷酸化，以增強激活。相反，FAK被磷酸酶如PTEN和SHP-2去磷酸化。FAK mRNA和蛋白穩定性的調控也有助于FAK水平的微調。E3泛素連接酶，如c-Cbl，促進FAK的泛素化，靶向FAK進行蛋白酶體降解。重要的是，FAK可以在Calpain-2或Caspase-8等蛋白酶介導的局灶黏附轉換過程中被蛋白水解。FAK的裂解和隨后的降解是局灶黏附的一種更具體的調節機制，它導致局灶黏附復合物的分解和細胞黏附的喪失，以及來自ECM的生存信號的中斷。

lncRNA FAISL通過增強FAK穩定促進TNBC進展和轉移的工作模型長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)已成為多種生理和病理過程的重要調節劑。越來越多的證據表明，lncRNA通過調控基因轉錄、mRNA翻譯、蛋白修飾、蛋白-蛋白復合物形成等多種機制調控腫瘤發展的多個步驟。然而，是否有lncRNAs參與focal adhesion complexes (FAC)并調節FAK的功能仍不清楚。此外，lncRNAs是否可以作為TNBC的預后標志物或治療靶點還需要進一步研究。

在這里，研究人員探究了lncRNAs是否與FAK相互作用并在調節TNBC進展中發揮作用。該研究結果揭示了lncRNA FAISL通過阻斷calpain2介導的蛋白水解和穩定FAK蛋白在促進TNBC進展中的作用，這是以前未被認識到的。該研究還強調了利用納米顆粒siRNA靶向FAISL治療TNBC的潛力。FAISL靶向治療在TNBC及其他類型腫瘤中的臨床應用有待進一步研究。

　　參考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407493