1.病例報告

1.1一般資料

患者男，22歲，ASA分級I級，體重59 k，身高168 cm。因“外傷后右下肢疼痛5 h”入院，術前診斷：右側脛腓骨骨折、股骨下端骨折。擇期在連續硬膜外麻醉下擬行右側脛腓骨骨折內固定、股骨下端骨折絞索髓內針內固定術。既往無特殊疾病與手術史，術前檢查肝腎功能、電解質、血尿便常規及凝血功能檢查均無異常，胸部x線及ECG檢查正常。

1.2臨床表現

入室后常規監測無創BP、ECG及SpO2。HR75次/min，BP 110 mmHg/59 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO2 98%。左前臂建立靜脈通道，輸入乳酸林格液。給予氟哌利多2.5 mg、芬太尼0.05 mg、咪達唑侖2 mg。左側橈動脈穿刺置管。左側臥位下行L3-4椎間隙硬膜外穿刺順利，阻力消失試驗陽性，成功置管，回抽無腦脊液和血液。硬膜外腔注射1%羅哌卡因（含腎上腺素1：200 000）3 ml，5 min后未出現蛛網膜下腔阻滯及血管內注射征象，再次經硬膜外導管注射1%羅哌卡因8.8 ml，1min后HR128次/min、BP 138 mmHg/75 mmHg、SpO2 98%。

患者感口周麻木、耳鳴、頭暈，即靜脈注射氟哌利多25 mg、芬太尼0.05 mg、咪達唑侖2 mg，患者入睡。硬膜外導管回抽發現有血液，密切觀察10 min無麻醉效果。遂在側臥位下退出硬膜外導管1 cm。回抽無血液。硬膜外導管給予2%利多卡因（含腎上腺素1：200 000）3 ml，10 min后再次給予利多卡因10 ml，麻醉平面為T10~S5，效果良好。距離首次羅哌卡因使用30 min后患者出現不自主性抽搐（頭部輕度擺動），同時主訴頭暈、口周有輕度麻木感。

1.3診治經過

面罩吸氧，充分鎮靜后患者入睡，但抽搐依然存在，約1次/min。靜脈泵注20%中長鏈脂肪乳注射液（medium40ng chain triglycerides lipid emulsion，MLE）100 ml/h，30 min后患者抽搐消失，意識清楚，無不適主訴。分別于硬膜外腔注射羅哌卡因1 min、輸注MLE 30 min及輸注MLE結束后5 min、1 h抽取了動脈血，通過高效液相色譜串聯質譜法檢測血漿羅哌卡因藥物濃度，分別為：1 653.35、22.17、21.43、1 1.49ug/L。術中共靜脈泵注MLE 100 ml。間斷給予利多卡因硬膜外腔注射維持麻醉，手術持續4.5 h。術后隨訪3 d，患者無不適，恢復良好，痊愈出院。

2.分析與討論

局部麻醉藥物全身急性毒性反應（local anesthetic systemic toxicity，LAST）是局部麻醉（包括椎管內麻醉、區域神經阻滯等）的嚴重并發癥之一。發生LAST時常先表現為中樞神經系統毒性癥狀，隨著循環內局部麻醉藥（local anesthetic，LA）濃度進一步升高，可能出現心臟毒性反應的相應癥狀，嚴重者甚至導致心搏驟停。因此，及早發現并積極治療LAST可最大程度地降低其危害。

2.1恰當、準確、及時的LAST救治至關重要

發生LAST時，首先應停止使用LA，保持呼吸道通暢，避免缺氧、酸中毒。如患者出現抽搐，可使用苯二氮革類藥物或丙泊酚等鎮靜，鎮靜無效甚至出現抽搐大發作時使用肌肉松弛荊，同時實施氣管插管。若毒性癥狀進一步加重，出現BP下降、心律失常甚至循環衰竭，此時則應避免使用丙泊酚。如果出現心搏驟停，立即啟動標準心肺復蘇流程，并應降低腎上腺素劑量（<1 ug/kg或10—100 ug），不推薦使用血管加壓素，避免使用鈣拮抗劑、β受體阻滯劑。發生室性心律失常，可使用胺碘酮，避免使用利多卡因。以往因為缺乏足夠的證據支持，建議在標準心肺復蘇失敗后使用脂肪乳劑（lipid emulsion，LE）。但目前多個病例報道表明，等到心搏停止時再給予LE并不合理。雖不能確定LE使用的最佳時機、最佳劑量、合適的輸入速度、治療持續時間，美國局部麻醉協會指南仍強烈推薦，應盡早使用LE，避免LAST的發展幢1：20%LE 1.5 ml/g靜脈注射，0.25 ml·kg^-1·min^-1輸注10 min，必要時重復單次注射，同時增加輸注速度至0.5 ml·k g^-1·min^-1。LE 30 min內劑量不應超過10 ml/g。因此，在實行局部麻醉的場所均應儲備LE。

但為避免出現LE過期所致的藥物浪費，應在LE失效前將其用于需要靜脈營養的患者，或退回藥劑科，同時重新儲備。對于LAST導致的頑固性心搏驟停，必要時亦可考慮使用CPB直至中毒心肌LA組織濃度降低。需要注意的是，丙泊酚與依托咪酯制劑中雖然含有LE，但濃度過低，大劑量使用時會抑制循環，導致復蘇失敗，因此不能替代LE。LE用于LAST救治有效的主要依據是“脂質池”理論。研究發現，LE既可治療LA導致的心血管系統毒性，亦可用于中樞神經系統毒性救治；同時LE不僅適用于布比卡因毒性的救治，還可用于救治羅哌卡因、左旋布比卡因等LAST。

本例患者試驗劑量時并未出現血管內及蛛網膜下腔注射的相關陽性體征與癥狀，然而在使用硬膜外羅哌卡因追加劑量后出現HR與BP升高，同時口周麻木、耳鳴、頭暈，甚至非自主性抽搐等神經系統表現，符合腎上腺素與LA同時入血的表現，推測發生LAST。經給予鎮靜處理后，仍存在間斷性抽搐，繼續輸注MLE后恢復正常。同時檢測動脈血羅哌卡因濃度也證實發生LA血管內注射，使用MLE后血漿羅哌卡因濃度迅速下降，提示MLE救治羅哌卡因LAST有效。然而，值得商榷的是，該例患者在發生LAST后，后退硬膜外導管后繼續使用利多卡因椎管內麻醉，可能加重LAST，此時選擇全身麻醉更為恰當。

2.2充分措施預防LAST的發生非常關鍵

為減少LAST的發生率，應強調LAST的預防，以避免亡羊補牢。目前預防LAST的措施包括：①注藥前回吸、增加注藥全過程回吸次數，以防誤入血管；②用藥劑量逐漸增加，在允許時間內使神經阻滯效果滿足手術要求，以免短時間內注人大量LA；③使用指南推薦的安全劑量；④減慢注藥速度，如注藥時間達3 min以上，則相當于肺的首過作用，顯著延緩血中LA達峰時間，尤其多點阻滯時更為必要；⑤聯合使用超聲和，或神經刺激儀定位；⑥使用含有腎上腺素的LA試驗劑量等。1981年，研究者提出將腎上腺素（1/200 000～11400 000）加入LA中作為硬膜外麻醉時的試驗劑量（僅限于試驗劑量），以是否出現腎上腺素反應作為判斷誤人血管的依據，從而有效降低LAsT的發生。但對于老齡、鎮靜、使用β受體阻滯劑及全身麻醉的患者，含腎上腺素的LA易出現假陰性；且腎上腺素導致的神經損傷目前也存在爭議。

國外多使用含腎上腺素的利多卡因制劑作為試驗量，國內無此制劑，使用時需單獨配制，也限制了該方法的臨床應用。注射前回抽陰性后LAST的發生率仍約為2%。使用超聲引導穿刺理論上可降低LAST的發生率，但目前尚無流行病學資料予以肯定。即便利用了超聲定位聯合神經刺激器雙引導下實施區域神經阻滯，亦有LAST的個案報道。因此，推薦在行椎管內與周圍神經阻滯麻醉時聯合應用多項預防措施。本病例原計劃納入臨床研究，主要為觀察羅哌卡因的阻滯效能，避免利多卡因所帶來的干擾，因此研究設計采取含腎上腺素的羅哌卡因30 mg作為試驗量，而未采用含有腎上腺素的利多卡因。試驗劑量中加入1：200 000腎上腺素，一方面通過血流動力學變化可迅速判斷是否發生LA血管內注射，同時采用低容量羅哌卡因亦可避免誤入蛛網膜下腔導致高平面阻滯。

LA中加入腎上腺素，不僅可及時觀察是否發生LA入血，亦可延長阻滯時間、改善阻滯效果、減少硬膜外腔血管對LA的吸收、降低LA的全身血藥峰濃度及延長達峰時間。但羅哌卡因本身具有收縮血管作用，加入腎上腺素對其麻醉效能的影響一直存在爭議。Owen等研究發現，單純的羅哌卡因和左旋布比卡因（25 ms）不適于作為試驗劑量，其推薦在LA中加入腎上腺素后使用。但亦有研究認為，羅哌卡因60 mg可以產生明確的中樞神經系統毒性表現，提示羅哌卡因在該劑量下可作為硬膜外麻醉時的試驗劑量。硬膜外穿刺操作前給予患者適當鎮靜，可能提高血管內注射的毒性表現閾值，因此，為準確反映可能發生的LA血管內注射，在羅哌卡因中加入1：200 000的腎上腺素，入血時表現為HR升高10次/min、BP增加15 mmHg以上。即便如此，臨床仍強烈建議使用2%利多卡因（1：200 000腎上腺素）3～5 ml作為試驗劑量，避免使用其他LA。

因倫理學原因，目前關于LE救治LAST的隨機對照臨床研究尚少。輸注LE對硬膜外腔LA的分布是否影響，從而使其麻醉效能產生變化尚不清楚。研究顯示，與生理鹽水比較，使用MLE或長鏈LE后，羅哌卡因硬膜外麻醉后的感覺和運動阻滯效果并未變化，術中麻醉質量評分差異無統計學意義。一方面，因為羅哌卡因脂溶性較低，LE對其結合效力較弱：另一方面，該研究使用的LE劑量偏小，可能并未達到影響羅哌卡因分布而使阻滯效能產生變化的程度。同時，LE進入體內后亦發生再分布進入各組織，即使出現硬膜外腔的羅哌卡因被周圍組織中所分布的LE吸引并包裹，其對于血漿羅哌卡因濃度亦可能并未產生顯著影響。但該研究結果并不能否認LE用于羅哌卡因LAST的救治。

綜上所述，LAST是臨床麻醉中的嚴重并發癥之一，麻醉科醫師應采取綜合措施積極預防其發生。一旦發生LAST，應及時準確診斷并迅速對應處理，以防病情進一步加劇。