胰腺癌患者預后較差，80%以上的患者確診時無法行根治性手術，而且術后的復發轉移率也很高，因此化療是目前胰腺癌的主要治療選擇。但現有的標準化療方案帶來的獲益有限，仍需尋找新的治療手段。近年來，免疫治療已在多個瘤種中取得了令人矚目的成果，然而，胰腺癌免疫抑制性的腫瘤微環境限制了單純免疫治療的效果，針對胰腺癌免疫微環境的聯合治療策略，有望提高胰腺癌免疫治療的效果，為胰腺癌患者帶來新的治療選擇。
病例部分
病例來源：南京大學醫學院附屬鼓樓醫院胰腺腫瘤MDT團隊提供
基本病史：
患者男性，63歲。2020年6月12日因“上腹部不適半年余”就診。既往史：陳舊性肺結核、下肢靜脈血栓。體格檢查：無明顯異常。
輔助檢查：
腫瘤標志物：CA19-9：85.06U/ml，CA242：17.77U/mL，余（-）。
血常規、生化全套：無明顯異常。
腹部B超（2020-06-02）：胰腺體部低回聲包塊。
腹部增強CT（2020-06-11）：胰體部乏血供占位，胰腺癌可能。
治療前CT（2020-06-15）：病灶長徑：32mm；侵犯門靜脈、腸系膜上靜脈及脾靜脈；無遠處轉移。
胰腺穿刺涂片（2020-06-19）：查見癌細胞。
胰腺穿刺組織（2020-06-19）：凝血塊內見極少量異型腺上皮細胞，具有中-重度異型性。
診斷：
胰腺癌（胰體部，交界可切除，合并門靜脈、腸系膜上靜脈及脾靜脈侵犯）
治療史：
患者于2020-06-23至2020-10-13行AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他濱）化療聯合替雷利珠單抗（百澤安?）治療4周期。期間于2020-09-07至2020-09-25行胰腺病灶三維適形調強放療：預防區計劃靶區（PTV）：2.0Gy×15f；原發腫瘤計劃腫瘤靶區（PGTV）：2.4Gy×15f。客觀療效評估為部分緩解（PR）。治療后血清CA19-9降至正常范圍。
圖1 患者病灶治療前后的CT變化：治療前腫瘤最大徑32mm vs 化療4周期+放療1月后腫瘤最大徑22mm
圖2 患者治療期間CA19-9變化趨勢
患者于2020-11-10行全胰十二指腸切除＋全脾切除＋遠端胃切除＋門靜脈-腸系膜上靜脈切除＋人工血管重建＋區域淋巴結廓清＋胰周神經切除＋營養性空腸造瘺術。
術后病理：（全胰腺、部分胃及十二指腸切除標本）：導管腺癌伴中-重度治療反應，膠原及退變壞死區域約占80%，殘余腫瘤細胞多位于病變周邊部，CAP評分：2分；Evans分級：2級。神經（+），脈管（-），切緣（-），淋巴結（0/10）。
分期：ⅡA（yT3，N0，cM0）。
免疫組化：癌細胞表達Ki67（40%+），P16（-），CD56（-），PD-1（淋巴細胞10個/HPF），PD-L1（SP142）（癌細胞1%+，間質免疫細胞2%），CD3（淋巴細胞60個/HPF+），CD8（淋巴細胞25個/HPF+）。
圖3 患者術后病理組織免疫組化（CD3、CD8、PD-1）
病例小結：
該患者為胰體部癌，合并門靜脈、腸系膜上靜脈及脾靜脈侵犯，為交界可切除腫瘤。經化療、放療聯合替雷利珠單抗免疫治療后，病灶明顯縮小，療效評價達PR，血清CA19-9降至正常。該患者轉化治療有效，遂進行手術，達到R0切除，術后出現胰瘺，無其他不良反應。術后病理示腫瘤壞死率高達80%，CD3、CD8免疫細胞比例高，PD-1表達高，考慮可能與替雷利珠單抗的使用有關。
專家病例點評
對于潛在可切除的胰腺癌，近年來越來越多的證據支持行術前新輔助治療。已有多項臨床研究報道，交界可切除或者局部晚期患者先行新輔助放化療后再手術，可以提高轉化率，增加行根治性手術的機會，提高R0切除率，減少術后肝轉移的風險，延長無病生存期和總生存期。2019年美國哈佛大學的一項研究證實，新輔助化療+放療可以使局部晚期胰腺癌受試者的R0切除率達到61%。但是NCCN指南中指出，目前關于新輔助治療的方案尚缺乏大樣本的III期臨床研究的數據，所以還沒有公認的放化療方案，因此建議在大型臨床醫學中心積極開展相應的臨床研究。
胰腺癌普遍被認為是免疫治療不敏感的瘤種，對于非錯配修復缺陷/微衛星高度不穩定（dMMR/MSI-H）或者非腫瘤突變負荷高（TMB-H）的患者，單用PD-1抗體免疫治療往往無效。胰腺與十二指腸和胃等空腔臟器毗鄰，由于這種解剖結構的特殊性，導致胰腺癌部位無法行大劑量放療，單純常規劑量的放療往往效果不佳。另外胰腺癌豐富的間質又使得化療藥物難以滲透，因此單純化療達到PR的也不多。化療和放療可以促進腫瘤抗原的釋放，改善腫瘤免疫微環境，激活機體免疫反應等，如果將免疫治療和化療、放療等有機組合后則會產生相對較好的結果，在胃癌、肺癌等其它瘤種均已見到相關治療的報道。
該病例經過化療聯合免疫治療序貫放療的新輔助治療后，病灶縮小達PR，血清腫瘤標記物CA19-9降至正常，之后的手術達到了R0切除。尤其令人感到可喜的是術后病理報告顯示腫瘤壞死達到80%以上，更令人感興趣的是，免疫組化顯示CD3、CD8等免疫活性細胞的比例顯著增多（與既往未行新輔助治療的患者的病理相比），考慮這可能是新輔助治療改善腫瘤微環境，激活免疫反應的一種表現。治療期間無明顯不良反應，患者耐受性良好。這種新輔助治療的模式值得在胰腺癌的治療中進一步探索。
總結
胰腺癌也被稱為“癌中之王”，中位生存期只有約3-6個月，5年生存期少于5%。化療仍然是晚期胰腺癌治療的基石，然而現有標準化療方案獲益有限。免疫治療為胰腺癌帶來了新的希望，但由于胰腺癌免疫抑制性的腫瘤微環境，限制了單純免疫治療的效果。近年來研究發現，免疫治療聯合化療具有協同效應，較單一化療方案可顯著延長患者OS，并且免疫治療聯合放療也顯示出初步療效。本例患者接受替雷利珠單抗免疫治療、聯合化療序貫放療的新輔助治療后，病灶縮小，手術達到R0切除，療效喜人。
替雷利珠單抗是由百濟神州自主研發的針對PD-1的人源化單克隆抗體，結構上對Fc段進行了獨特改造，去除了自身與巨噬細胞表面FcγR結合的能力，避免了抗體決定的細胞吞噬（ADCP）效應導致的T細胞消耗。其Fab段與PD-1的親和力高于同類抗體，發揮強大阻斷作用。目前，替雷利珠單抗已獲批用于復發/難治經典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或轉移性尿路上皮癌，其在胰腺癌中的應用前景值得關注。