從RIP1激酶抑制劑GSK2982772看創新藥物研發起點的重要性

　　受體相互作用蛋白1（RIP1）可以調節細胞壞死和發炎，在人體病理學上也扮演著重要的角色，如免疫調節和炎癥疾病。

　　Harris等人在早在2016年初即報道了在DNA編碼化合物庫中找到了一個優秀的抑制RIP1激酶的苯并惡嗪酮類先導化合物（GSK481）。時隔一年，他們再次撰文報道通過優化GSK481得到臨床候選化合物（GSK2982772）的過程并展示了其優異的性質。

　　GSK2982772能夠特異性地與RIP1結合，并且高效地阻斷TNF依賴的細胞通路。作為一個全新的抗炎癥化合物，它能夠降低潰瘍性結腸炎組織自發產生的細胞因子。由于具有良好的物理化學性質及ADMET，有望成為低劑量口服藥物。

　　目前該化合物正在進行II期臨床研究，適應癥為斑塊狀銀屑病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎。此外，已經完成炎性腸疾病的I期臨床研究。

　　GSK2982772的研發進展

　　“一個優秀藥物最終會耀眼地站在世界舞臺的中間，她的成功注定不平凡，她走過的路將指引一批又一批制藥人前行，我們在她的身上會得到寶貴的經驗，比如先來一打優秀的Hits，比如，先用DNA編碼化合物庫篩選一個靶點。”

　　起初Harris等在尋找RIP1抑制劑的時候并沒有選擇DNA編碼化合物庫篩選技術，而是對GSK的激酶抑制劑化合物庫進行了篩選。篩選得到的一系列苗頭化合物屬于能夠結合DFG-out構象的II型RIP1靶點的抑制劑，如下圖2號化合物。但是這個系列的苗頭化合物的分子量太大、親水性弱并且常常脫靶的性質成為進一步優化的障礙。

　　隨后他們采用高通量篩選技術對GSK的化合物庫進行篩選，發現了化合物GSK963，如下圖3號化合物。這個化合物在體外的數據較好，分子量小，效率高并且具有選擇性。但是在嚙齒動物中的口服效果不佳，限制了進一步的開發。

　　Harris等利用傳統篩選技術篩選出的化合物

　　在經過前兩種方法之后，他們嘗試了DNA編碼化合物庫篩選技術，通過三元合成砌塊（BB1、BB2和BB3，BB = Building Block）和均分與合并（split-and-pool）的組合化學策略，得到一個包含77億化合物的龐大的庫（見下圖）。

　　包含77億DNA編碼化合物的化合物庫

　　通過對這個化合物庫篩選，最終發現了一系列可以抑制RIP1的benzoxazepinone化合物，如GSK481（如下圖）。該化合物的發現過程在2016年2月便發表在JMC上。該系列化合物與已經公開的RIP1抑制劑相比有顯著優勢，它不僅活性高，而且在456種激酶中僅對RIP1激酶有效，表現出非常優秀的選擇性，此外在嚙齒動物試驗中有較好的口服效果。因此GSK481是一個非常優秀的臨床前候選化合物優化起始點。

　　在對GSK481優化后，Harris等得到了化合物GSK2982772，優化后的化合物性質有了較大的提高。它具有良好的活性數據，具有單一激酶靶點選擇性，優秀的臨床前PK數據及可延展性，因此它在RIP1抑制劑領域站在了First-in-class的高度，并于2015進入臨床實驗，現在已經完成了一個適應癥的I期臨床研究，另有三個適應癥處于II期臨床研究階段。

　　Harris等利用DNA編碼化合物庫篩選技術篩選&優化后的產物

　　（GSK2982772是經過GSK481優化得到的產物）

　　雖然GSK481與GSK2982772在化學結構上很相似，但是無論在發現過程還是在優化過程都做了大量的工作。值得注意的是，在2016年底，J. Med. Chem.編輯部挑選了2015-2016年有代表性的6篇文章，其中一篇即為利用DNA編碼化合物庫篩選技術發現GSK481的文章（全文請登錄成都先導網盤閱讀）。

　　雖然DNA編碼化合物庫技術已經被多家公司用作新藥研發工具，其中不乏制藥巨頭，但是一直以來都有針對DNA編碼化合物庫實用性的質疑，Harris等人的工作算是為它正了名。