傳出神經藥理學實驗中的選擇與應用（一）

傳出神經藥理學實驗中的選擇與應用
　　（一）一般實驗方法和動物的選擇

　　在測定新藥的急性毒性實驗（LD50）時，動物如出現豎毛，活動增加，激動興奮，以致發展為強直一陣攣性抽搐，可初步考慮為擬交感藥。進而可觀察其動物（或貓）血壓的反應，如興奮α-受體，則對血壓影響較大，并反射地使心率減慢，如興奮β受體，可見血壓下降和心率明顯增快。為了較確切地區分其對α、β受體的作用，還可采用α受體阻斷藥酚妥拉明，β受體阻斷藥心得安等作為工具。除血壓實驗外，尚可采用貓瞬膜，貓（或狗）在體腸活動等實驗方法。利用一些體外實驗可分析擬交感藥的作用部位，其中最敏感的實驗之一是大白鼠胃底條，此外有兔頭肌、離體兔耳、豚鼠氣管鏈、豚鼠回腸和雞盲腸等制備。可用已知的α或β-受體興奮劑作為標準，觀察它們與α或β-受體阻斷藥的相互作用，而確定其作用部位。

　　乙酰膽鹼具有毒蕈堿樣及菸堿樣作用，前者可被阿托品阻斷，后者可被神經節阻滯藥及橫紋機松馳藥阻斷。凡是通過直接或間接作用興奮副交感效應點的藥物可出現流淚、流涎、排尿和排便癥候群。因此在小白鼠LD50實驗中可獲得初步印象，進而分別觀察其對血壓、唾液、瞳孔及胃腸道等反應。在貓血壓實驗、蛙心、蛙腹直肌、水蛭背肌等標本上可檢定擬膽堿藥和觀察抗膽堿藥的作用，亦可用整體實驗如抑制大白鼠胃潰瘍，抑制大白鼠腸內活性炭下移等方法觀察之。

　　（二）心血管實驗

　　血壓實驗是檢驗傳出神經藥物極其敏感的方法，一般采用急性血壓實驗，動物中以狗、貓、兔和大白鼠常用。兔不適用于降壓實驗，因其易于死亡。實驗可用麻醉或毀腦動物，因麻醉動物的血壓常有三級波動（第一級波動，又稱脈搏性波動，系每次心搏影響血壓所致，第二級波動，又稱呼吸性波動，即吸氣時，血壓微升，呼氣時血壓微降；第三級波動，系血管運動中樞以稍長間隔，興奮性周期性改變），使血壓升降不穩。如動物毀腦后，可排除脊髓以上的中樞神經神經對血壓的影響，只出現第一級波動，血壓曲線極不平衡。

　　離體兔主動脈條實驗：兔主動脈上含有α-受體，它是測定作用于α-受體藥物的一個很好標本，已被廣泛用來鑒定和分析擬交感藥及其對抗藥的作用。兔主動脈制備曾試制過多種形式，如主動脈環、片及條狀等，但兔主動脈螺旋條是最合適的方法之一。此標本有較多優點，如一個主動脈可制作3～4個標本，可供配對試驗，對低濃度擬交感藥就很敏感，組織穩定性好，可維持較長時間。

　　（三）消化道平滑肌實驗

　　多種動物的離體腸道可用來試驗傳出神經藥物，一般多用離體豚鼠及兔的腸道。豚鼠回腸的自發活動較少，描記時有穩定的基線，適合作藥物鑒定用。兔腸（尤其空腸）具有規則的擺動運動，適用于觀察藥物對此動物的影響。豚鼠回腸標本加負荷后已完全松馳，因此加入擬交感藥不會使其更松馳。

　　離體豚鼠回腸可用于觀察乙酰膽堿（Ach）和擬膽堿藥的劑量－反應關系；可檢定Ach和擬膽堿藥的含量。離體兔空腸有節律性收縮活動，可觀察腎上腺素（4μg）、去毒豆堿（2μg）等藥物對空腸擺動運動的影響。大白鼠胃底條是檢定兒茶酚胺類藥物和5-羥色胺（5-HT）最敏感的標本。主要觀察藥物對胃縱行肌的作用，因標本中環形肌已切斷。經檢定兒茶酚胺對其敏感度要比大白鼠子宮標本大10～100倍。雞食道由副交感神經支配，因此離體雞食道標本適合于試驗擬副交感藥物。由于其作用不能完全被神經節阻斷藥所阻滯，故不宜用于試驗作用于神經節的藥物。

　　（四）其它平滑肌等實驗

　　大白鼠子宮中腎上腺素能受體主要是β-受體，最適用于試驗β興奮劑和β-阻斷劑。它對異丙腎上腺素最敏感，腎上腺次之，對去甲腎上腺素極不敏感，因此亦可用來檢定含腎上腺素與去甲腎上腺素的混合液中前者的含量。

　　虹膜括約肌受副交感神經支配，當此神經興奮或應用擬膽堿藥時，瞳孔縮小，抗膽堿藥使瞳孔散大，虹膜輻射肌受交感神經支配，此神經興奮或應用擬交感藥后使瞳孔散大。因此可利用動物的瞳孔來測試某藥系擬膽堿藥、抗膽堿藥或擬交感藥。常選用兔和貓的瞳孔進行試驗。貓瞳孔對藥物反應較靈敏。不麻醉狗的瞳孔不穩定，擬交感藥對其作用極短暫。

　　離體貓脾條對兒茶酚胺類很敏感，適用于檢測擬交感藥和α-阻滯藥。脾條對擬交感藥的反應較慢，開始迅速收縮后，即慢慢上升，3～5分鐘收縮達高峰，恢復亦慢，即使接觸低濃度的擬交感藥，亦需5分鐘恢復，如用引起最大反應的濃度時，常需2小時才恢復。此標本對異丙腎上腺素不敏感，一般濃度達2×10-5M才出現反應，5×10-2M達最大反應。

　　水蛭的背肌和蛙復直肌一樣，Ach使之收縮，用毒扁豆毒堿處理后，對Ach敏感性大增，此時Ach的劑量即使低到10-5M或以下，亦能使懸于5ml浴槽中的肌肉收縮，因此適用于測試微量的未知擬膽堿藥。亦適于測定刺激神經（如貓頸上神經）后釋放的Ach量。

　　蛙復直肌標本可用來檢測阻斷神經肌接點的藥物反應和檢定Ach和擬膽堿藥，方法簡便易行，結果較正確。但在檢定Ach時，在有毒扁豆堿存在的條件下，其敏感性不及豚鼠回腸和水蛭背肌。