2.2.2 CYP17A1基因多態性與雌激素生成 CYP17A1基因在雌激素的生物合成過程中發揮重要作用, 其編碼細胞色素P450c17α酶, 該酶一方面可發揮17α羥化活性, 將P轉變為羥基孕酮, 另一方面作為17, 20碳鏈裂解酶使17α羥基孕酮轉變為 E2 的前體物質——雄烯二酮。遺傳因素導致的基因改變可導致 CYP17A1 基因的表達水平不同, 突變類型大多為單核苷酸多態性(SNP)。近年來, 已有研究報道 CYP17A1 基因多態性不僅與雌激素依賴性疾病( 如子宮內膜異位癥、PCOS、乳腺癌、前列腺癌等)有一定關系, 并且還與復發性流產有相關性[14-16]。本病例 CYP17A1 存在 3 個單核苷酸多態性(rs743572; rs6162;rs6163), 其中rs743572 位點研究比較多, 該多態位點處于CYP17A1基因5'啟動子的翻譯起始點上游第 34 bp 處, 該位點突變可能通過增強 CYP17A1基因的轉錄活性, 進而增加雌激素的產生[17]。而本例患者IVF 助孕過程中試探性應用芳香化酶抑制劑來曲唑進行促排卵治療, 除了希望降低雌激素合成, 解除雌激素對垂體的負反饋抑制, 刺激垂體FSH分泌增多, 還可能使卵巢的雄激素水平一過性升高, 增加卵泡對FSH的敏感性, 有助于誘發卵泡生長發育與排卵。
2.2.3
FSHR、LHCGR基因多態性與卵巢反應性
目前已知,大多數疾病是多基因遺傳因素導致以及基因突變與環境因素相互作用的結果。基因多態性并不直接導致個體發生病變,而是通過增加個體對特殊環境的易感性而間接致病。在生育期女性,
促性腺激素 FSH 和 LH 在調節性腺功能起著重要作用, 若 FSHR、LHCGR 基因發生多態性的改變可引起受體蛋白結構的改變,
進而導致攜帶不同基因多態性的個體對卵巢源性疾病易感性的不同及對 FSH 或 LH 刺激的反應性存在差異。目前國內外大樣本研究 FSHR
基因多態性主要集中在FSHR 基因編碼區的第 370 位點、第 680 位點。據報道[18],FSHR
基因多態性與卵巢敏感性的相關性需在大劑量外源性FSH 刺激時才可被證實。與 FSHR 相似, 但 LHCGR
基因多態性對女性生殖的影響相對較小。本文提及 L H C G R 第 1 0號外顯子存在點突變rs2293275(935A>G),
即Asn312Ser, 導致天冬氨酸變為絲氨酸,
該位點多態性可能與 PCOS 發生相關, 有學者認為[19], 必要時可作為識別發生PCOS風險的分子標志物;
國內尹倩倩等[20]研究則顯示LHCGR的rs2293275與卵巢反應性無明顯相關性, 但與患者的妊娠結局可能相關。本例患者在超促排卵期間,
果納芬起始及維持劑量較大, 直至周期第12日雙側卵巢卵泡(皆<10 mm)發育仍緩慢, 在周期日第 12 日后需加用 r GH、h MG
等其他促排卵藥物, 共同調節卵泡發育, 其中 h MG 的最大劑量達到 450 IU, 說明該患者存在卵巢低反應性,
致使促排卵期間需要大劑量促性腺激素以及補充更多其他輔助促排卵藥物來促卵泡生長。患者的基因檢測表明同時存在 F S H R( r s 5 5 9 5
4 4 9 0 3 )、L H C G R(rs2293275)基因多態性, 雖然尚無資料報道此位點突變與卵巢反應性直接相關性,
但推測該位點的多態性可能導致卵泡細胞上促性腺受體缺陷或受體后信號缺陷, 直接或間接影響患者對促性腺激素反應性。但后續還需更大樣本的人群對照研究,
以及體外功能分析來證實其內相關性。迄今為止, 已有不少研究建議通過對患者的 F S H R、L H C G R
基因型的檢測來明確卵巢對促性腺激素的反應性, 進而制定個體化的最佳促排卵方案, 協助 IVF 助孕過程中確定 FSH 起始劑量與遞-8增劑量,
盡可能減少周期取消率和并發癥如卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生。
2.3 非典型21-OHD的鑒別診斷手段 21-OHD導致體內孕酮和17α-羥孕酮堆積, 皮質醇和醛固酮合成減少, 脫氫表雄酮、雄烯二酮以及睪酮水平的升高。目前, 臨床上對非經典型 21-OHD 的臨床篩查和診斷仍然是檢測基礎和 ACTH 刺激后血17α-羥孕酮為主要手段, 2010年美國內分泌學會臨床實踐指南指出[21], 當基礎17α-羥孕酮>6 nmol/L, 推薦進一步ACTH興奮試驗, 若>33 nmol/L, 可診斷為非經典型21-OHD。非典型21-OHD患者P不同程度升高也可作為重要鑒別特征, 區別于正常人群。目前更推崇基因型診斷分析, 對于羥化酶缺陷的雜合子個體更為可靠, 在遺傳咨詢中也起著重要作用。
21-OHD在腎上腺增生患者是最常見的發病類型, 而非典型性 21-OHD 發病隱匿, 臨床表現不典型,一般為多毛癥、閉經、月經稀發、痤瘡、陰蒂增大、不育等, 很容易與 PCOS混淆, 延誤診治。因此對多毛癥、閉經、月經紊亂等高雄激素血癥患者要警惕是否存在不典型的羥化酶缺乏癥, 對17-OHP 輕度增高的患者要行 ACTH 興奮試驗, 必要時進行基因型檢測以明確診斷。生殖科臨床醫生應提高對先天性腎上腺增生癥的認識, 在糖皮質激素替代治療基礎上進行個體化的促排卵助孕方案。