免疫療法與腸道微生物“迎面相撞”，為抗癌開辟新思路

　　經過了幾十年的挫折，科學家們終于能有效地應用免疫系統來對付腫瘤，且治愈了腎癌和黑色素，忽略一些失敗的案例，我們甚至可以說免疫治療的時代已經開啟了。我們可以用同樣的說法來描述人類微生物組，然而人體內數以萬億計的微生物卻被我們忽略了幾個世紀。不過如今已有研究漸漸揭示了體內微生物的重要性，尤其是它們訓練和調整人類免疫系統的能力。

　　如今，“免疫療法”和“腸道微生物”迎頭相撞，擦出了一道令科學家們興奮的火花。兩組科學家研究發現腸道微生物（至少在老鼠體內）顯著影響免疫系統對付癌癥的能力：這些微生物影響個體對癌癥的自然免疫能力以及個體對免疫治療藥物的應答；某些種類的細菌能有效地駕馭個體的抗腫瘤免疫力，這些結果為開發更有效地癌癥藥物提供了新思路。

　　免疫療法和腸道微生物結合，抗癌效果更佳

　　2013年曾有兩組科學家表明三種癌癥藥物可調動免疫系統來殺死腫瘤細胞，但這種情況只發生在擁有正常腸道微生物的生物體內。這三種藥物通過釋放T細胞（一類免疫細胞，可尋找并摧毀包括癌癥在內的潛在威脅）來起作用，T細胞通常被其表面的檢查點蛋白（checkpoint proteins）緘默。通過抑制這些檢查點，藥物（如ipilimumab）可移除T細胞的“鼻口”，并釋放大量的液體從而破壞腫瘤中的T細胞。

　　但如果沒有正常的腸道菌群，這似乎不可能發生。Gustave-Roussy 癌癥研究所的 Laurence Zitvogel研究團隊試圖探究檢查點抑制劑藥物是否有同樣的效果。當研究人員讓實驗老鼠服用抗生素以破壞腸道原始微生物時，ipilimumab藥物失去了其功效，失去了調動正常的T細胞的功能，也無法控制嚙齒動物的腫瘤。同樣，這種神奇的藥物在無菌的嚙齒動物身上也起不了作用。Zitvogel在利物浦舉行NCRI癌癥會議上說，“在無腸道菌群的生物體內，ipilimumab不會產生任何功效。”

　　然而有些細菌的作用比其他細菌更顯著。研究人員發現，兩個特殊的細菌——多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron，研究得最徹底的腸道微生物）和脆弱類擬桿菌（Bacteroides fragilis，B-frag，一種強有力的抗炎藥物）可控制老鼠對ipilimumab藥物的敏感性。

　　那么在人類癌癥患者身上會發生這種事情嗎？為了找到答案，該團隊研究了25名晚期黑色素瘤患者，結果表明ipilimumab藥物改變了他們的微生物菌群。服用前后，ipilimumab使患者腸道微生物群落結構各異，且每種結構都由不同種類的擬桿菌屬主導。當研究人員將服用ipilimumab后的患者微生物菌群移植到無菌鼠體內，這些老鼠對ipilimumab有良好的應答，而移植服用ipilimumab之前的微生物菌群沒有這樣的效果。因此再次證明了B-frag的重要性：豐度越大，腫瘤越小。

　　那么，為何ipilimumab能刺激微生物的生長進而使其更有效？加州理工大學免疫學者 Sarkis Mazmanian表示，將這些結果用到人體試驗之前，還需解決很多問題，但免疫療法和微生物之間的聯系是非常令人興奮的。”

　　糞便與藥物結合，更有效

　　與此同時，芝加哥大學Thomas Gajewski引領的第二組研究團隊采取了不同的研究方法，但得出了類似的結果。他們首次注意到兩株小鼠菌株對黑色素瘤的反應明顯不同。與Taconic Biosciences（TAC）相比，購自 Jackson Laboratory（JAX）的小鼠體內腫瘤侵略性弱些，因為它們可發起更有活力的T細胞反應。

　　當研究人員將這兩組小鼠放在一起，這種差異消失了。這又是為什么？因為老鼠傾向于食用彼此的糞便，并吸取彼此的腸道微生物，通過吸取JAX小鼠的微生物，TAC小鼠能更好地控制癌癥。當研究人員實施故意轉移措施，發現JAX的糞便如同PD-L1一樣減緩腫瘤的生長。因此糞便和藥物結果，可能效果更佳。

　　這兩株小鼠的微生物菌群中有250多個差異微生物，但只有一種——雙歧桿菌（Bifidobacterium ，簡稱Bifs）與抗腫瘤T細胞有關。當TAC小鼠食用可控制腫瘤的JAX小鼠糞便，這種微生物的數量增加了400倍。通過蓄意將雙歧桿菌給予老鼠，Gajewski研究團隊發現這種行為可提高老鼠生產抗腫瘤T細胞的能力，并控制腫瘤。

　　雖然這兩個研究都以小鼠為實驗對象，但都暗示了為何少數患者的檢查點抑制劑功能可發揮得很好，原因為這部分幸運的人可能擁有使藥物更加有效的腸道微生物。如果這些都被證實，那么可通過對患者微生物組進行測序并推斷這些微生物對ipilimumab和其他免疫療法的反應，還可開發出結合藥物（藥物與B-frag、Bifs、其他免疫刺激微生物、對藥物有良好反應的患者的糞便相結合），研究人員表示，“對于一部分人來說，這種藥物可能會有更大的效果。”