全球生物庫薈萃分析推動全基因組關聯研究

歷史上，人類基因的相關發現主要源自歐洲血統的人身上，如何將這些發現很好地轉移到其他非歐洲人身上，仍然是一個懸而未決的問題。

目前，一個由來自四大洲的23個生物資料庫組成的合作項目，正在揭示這種多樣性的缺乏所造成的差距，如遺漏的致病突變等。該項目擁有超過200萬志愿者的基因組數據。

近日，發表在《細胞基因組學》期刊上的全球生物庫薈萃分析項目（GBMI）的首批研究，為如何以及為何應使全基因組關聯研究（GWASs）更具代表性提供了指導。

“GBMI的目的是提高GWASs分析中，發現與表型相關的遺傳變異的能力，并確定更準確的多基因風險評分標準。”該刊主編Laura Zahn說，本期《細胞基因組學》刊登了GBMI的7項初步研究，相關工作有助于為弄清人類疾病和特征的潛在生物學提供新的見解。

利用大多數GBMI生物庫，研究人員進行了GWASs，確定了317個已知基因和183個與14種疾病相關的新基因。盡管各生物庫之間存在差異，但試點研究也反映出一致的結果，這鼓勵共享和整合世界各地的基因組數據，從而有可能對某些疾病進行迄今為止最大規模的全球遺傳信息系統分析。

研究通過對祖先的研究發現更多針對遺傳疾病的藥物靶點。基因工具提供了一種具有成本效益的方法，來了解針對遺傳疾病的藥物靶點在具有不同祖先的人群之間是否具有相似或不同的效果。在這項研究中，研究人員使用生物庫樣本篩選了大約1300種蛋白質，并在非洲和歐洲血統的人群中進行了測量，以確定它們在8種復雜疾病中的作用。他們確定了45種可能與兩種祖先有關的蛋白質，以及7對分別對兩種祖先有特定影響的蛋白質，其中16種可優先用于未來藥物試驗研究。

研究引入跨人群GWAS 薈萃分析的藥物研發框架。GWASs具有識別和評估候選藥物和藥物靶點的潛力。該研究團隊創建了指導方針，利用三種技術進行深入的、基因組驅動的跨人群藥物研發。他們將這一框架應用于13種常見疾病，提出了有前景的候選藥物，這些藥物針對的是涉及特定類型血栓凝固過程的基因，以及痛風免疫信號通路的基因。

四十年的遺傳數據也帶來了優勢。自1984年以來，挪威特恩德拉格郡約有22.9萬人參加了特恩德拉格健康研究（HUNT）項目，生成了近40年隨訪的健康記錄和生物樣本。在HUNT參與者中，大約有8.8萬人提供了遺傳數據，這些數據被用于深入了解心血管、代謝、骨質疏松和肝臟相關疾病的機制。該項目啟發人們應在更多不同的人群中開展類似的縱向研究。

罕見病研究也迎來新機會。通過結合全球13個生物庫的數據，該研究團隊對數千名特發性肺纖維化（IPF）患者進行了多祖先GWASs。IPF是一種以肺組織瘢痕為特征的罕見疾病。研究人員發現了7個與IPF相關的新基因標記。如果相關分析僅限于歐洲血統個體，這些基因標記中只有一個能被識別出來。

相關研究也有助克服研究祖先特異性基因關聯的統計挑戰。轉錄組相關性研究（TWASs）通過整合基因表達的預測模型，提高了基因相關性檢測能力，并為基因相關性提供了生物學背景。在這篇論文中，研究人員強調了血統和組織特異性的實際考慮，薈萃分析策略，以及面臨的挑戰。這為將轉錄組添加到與生物庫相關的GWASs提供了基礎，使遺傳基因數據發現能夠加速基因組醫學研究。

中國臺灣生物庫項目是一項正在進行的前瞻性人口研究，研究對象為超過15萬漢族人口。通過體格檢查和生物樣本收集，研究人員正在追蹤東亞和東南亞人群特有的1000多個遺傳特征、生活方式特征和環境因素。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100180

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100181

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100193

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100190

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100195

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100192