病因至今未明。大部分主動脈夾層的患者有高血壓，不少患者有囊性中層壞死。高血壓并非引起囊性中層壞死的原因，但可促進其發展。臨床與動物實驗發現，不是血壓的高度而是血壓波動的幅度，與主動脈夾層分裂相關。遺傳性疾病馬方綜合征中主動脈囊性中層壞死頗為常見，發生主動脈夾層的機會也多，其他遺傳性疾病如特納綜合征、埃-當綜合征，也有發生主動脈夾層的趨向。主動脈夾層還易在妊娠期發生，其原因不明，可能是妊娠時內分泌變化使主動脈的結構發生改變而易于裂開。
正常成人的主動脈壁耐受壓力頗強，使壁內裂開需66.7kPa（500mmHg）以上。因此，造成夾層裂開的先決條件為動脈壁缺陷，尤其中層的缺陷。一般而言，在年長者以中層肌肉退行性變為主，年輕者則以彈性纖維的缺少為主。至于少數主動脈夾層無動脈內膜裂口者，則可能由于中層退行性變病灶內滋養血管的破裂引起壁內出血所致。合并存在動脈粥樣硬化者更易促使主動脈夾層的發生。