驚恐發作作為一組綜合病征，可見于多種精神疾病和軀體疾病，只有在排除這類疾病之后，才能下驚恐障礙的診斷。需要鑒別的精神疾病除廣泛焦慮障礙和抑郁障礙外，還要注意與精神分裂癥、人格解體障礙、軀體形式障礙等鑒別。內科疾病需要鑒別的有：甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、心律失常、冠狀動脈供血不足、嗜鉻細胞瘤、低血糖癥、真性眩暈、藥物戒斷和酒精戒斷癥狀等。特別容易混淆的是二尖瓣脫垂。二尖瓣脫垂也是突然發生心悸、胸痛，以及氣緊、疲乏、甚至暈厥，但無頭昏、出汗、震顫、面部發熱或發冷，以及人格解體、瀕死感或失控感等癥狀。借助超聲心動圖可資鑒別。但有研究報告，二者可能合病；并認為驚恐障礙可導致二尖瓣脫垂。如果驚恐障礙得到控制，二尖瓣脫垂可能消失(German等，1981)。
在診斷本病時，首先做常規醫療評估排除是否是軀體疾病引起的焦慮癥狀(如心臟病、甲狀腺功能亢進)。通常驚恐障礙的患者已經先在內科醫生處就診過，基本排除了器質性疾病的可能。表1簡列了驚恐發作和心臟病發作的鑒別。
驚恐發作可能出現在其他恐懼癥中，如社交恐懼癥(當向一群人講話時)或特定的恐懼癥中(如看到蜘蛛時)。在這些恐懼障礙中驚恐發作可以預測，僅發生在特定的刺激或情境中。這種情況下就不能做出驚恐障礙的診斷，只有不可預測的驚恐發作才可作出驚恐障礙的診斷。
在抑郁障礙病程中也可出現反復的驚恐發作，并擔心再次發作。在一些患者中，抑郁可以繼發于驚恐障礙(即驚恐障礙的體驗使患者變得抑郁)。須記住驚恐發作是相對短暫的，形容自己整天驚恐的患者是在臨床表現非常焦慮的心情而不是驚恐發作。