1.慢性非特異性感染 此病與潰瘍性結腸炎有關。在感染性腸病時，腸內細菌從門靜脈侵入膽道系統，形成慢性炎癥，膽管壁纖維組織增生，使膽管壁縮窄。有人報告在因潰瘍性結腸炎行結腸切除時，取門靜脈血培養到細菌生長；向動物門靜脈注入細菌，發現膽管周圍出現炎癥。但也有人認為此病與潰瘍性結腸炎沒有根本上的聯系，不論是否伴發潰瘍性結腸炎，都不改變原發性硬化性膽管炎的自然病程和結局。
2.自身免疫性疾病 此病除常伴有潰瘍性結腸炎外，有的還伴發節段性腸炎、慢性纖維性甲狀腺炎(Riedls 甲狀腺炎)和腹膜后纖維炎性硬化癥等疾病。病人血清中的免疫復合物常高于正常人，這些物質沉淀于組織時，可引起局部炎癥。Badenheimer 測定病人血清中的免疫復合物，不論是否伴發潰瘍性結腸炎，他們血清中的免疫復合物都顯著高于健康對照組。伴有潰瘍性結腸炎的病人，血清中的抗核抗體、抗平滑肌抗體均有一定比例的陽性，支持了這些病人的發病與免疫因素有關的看法。但應用激素或免疫抑制藥治療，雖能改善癥狀，卻沒有改善膽管的病理變化，也不能改變病人的病程。所以，原發性硬化性膽管炎與免疫因素是否有關尚待進一步研究證實。
3.其他因素 該病與先天性因素、類圓線蟲感染、酒精中毒、石膽酸等因素有關。[1]