表現極度光敏感，輕度日曬后發生急性曬傷，并伴有水皰和持久性紅斑，大皰損害不易愈合可出現淺潰瘍或留下瘢痕；在暴露部位如面、唇、結膜、頸部及小腿部出現特征性雀斑樣痣，表現為針頭至1mm以上大小的淡棕色斑，可相互融合成不規則的色素沉著斑，持久不退，其間常夾雜毛細血管擴張或小血管瘤；后兩者損害有時可累及黏膜和非暴露部位皮膚，并很快出現小而圓或不規則形狀的白色萎縮斑點。患者皮膚常見發生疣狀角化，可自行消退或發生癌變； 在紫外線暴露部位易發生腫瘤，多發原發性皮膚腫瘤較為常見，多為基底細胞癌、鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤，著色性干皮病患者內臟惡性腫瘤發生率也比正常人升高約10~20倍，包括腦、肺、消化道、腎和造血系統等；眼部損害常表現為畏光、角膜炎、角膜混濁；神經系統為神經退化，可導致反射活動減弱、感音性耳聾、痙攣性共濟失調、進行性認知障礙、手足徐動、語言障礙、智力障礙等；最嚴重的是神經系統癥狀是DeSanctis–Cacchione綜合征, 臨床表現為小頭畸型，漸進性的智力發育遲緩，生長發育不良，還可發生耳聾、舞蹈手足徐動癥、共濟失調、四肢輕癱等。