該病病因主要為各種原因導致的腦組織缺血缺氧。
新生兒HIE主要見于有嚴重窒息的足月新生兒，均有明顯的宮內窘迫史。由于宮內缺血缺氧影響胎兒腦細胞的能量供給。腦的能量來源和其他器官不同，幾乎全部由葡萄糖氧化而來。新生兒腦的代謝最旺盛，腦的能量占全身氧能量的一半，但腦內糖原很少，而葡萄糖及氧全靠血液供給，故缺血缺氧首先影響腦的代謝。
腦在缺氧情況下，糖酵解作用增加3～10倍，大量丙酮酸被還原成乳酸，細胞內酸中毒發展快且嚴重。糖酵解時僅產生少量ATP，由于能量來源不足，腦細胞不能維持細胞膜內外的離子濃度差，K+、Mg2+、HPO4+自細胞內逸出，Na+及Ca2+進入細胞內，腦細胞的氧化代謝功能受到損害。缺氧時腦血管的自動調節功能降低，腦血流灌注易受全身血壓下降影響而減少；血管周圍的星形細胞腫脹和血管內皮細胞水泡樣變性，使管腔變窄甚至閉塞。當腦血流恢復后血液仍不能流到這些缺血區，造成區域性缺血或梗塞，以后發展致腦實質不可逆性損害。缺氧時血管通透性增加，某些代謝產物在組織內積聚，以及抗利尿激素分泌增加等因素，形成腦水腫，使顱內壓增高，腦血流進一步減少，引起嚴重的腦細胞代謝障礙，以后形成腦萎縮。
目前再灌注損傷在HIE發病中的作用日益受到重視，當腦組織由低灌注轉移到再灌注時，會出現一系列病理生理改變。如氧自由基大量增加，導致細胞膜分解、血腦屏障破壞和腦水腫加重；Ca2+內流使線粒體氧化磷酸化過程障礙，導致神經細胞代謝紊亂；興奮性氨基酸如谷氨酸和門冬氨酸在腦內增加，使Na+、Ca2+內流，導致神經細胞腫脹以致死亡。某些體液因子如B內啡肽、加壓素和心鈉素等，其血中濃度在HIE時均增高，對HIE的發病過程也起一定作用。