兩型TNFR都為糖蛋白，均包括胞膜外區、跨膜區和胞內區三個部分，胞外區有28%的同源，但在胞漿區無同源性，可能與介導不同的信號轉導途徑有關。多項研究證實，腫瘤壞死因子主要通過與TNF-R1作用而發揮生物活性。TNF蛋白與TNF-R1胞外區相結合誘導TNF-R1聚集和釋放死亡結構域沉默子（SODD），隨后TRADD與TNF-R1中的死亡結構域結合招募更多的接頭蛋白，例如RIP，TRAF-2和FADD等。這些接頭蛋白再招募其它參與信號轉導的重要蛋白而發揮作用。
目前對TNF-R2的結構和功能了解并不多，不過它缺乏死亡結構域，因此不能促進細胞凋亡過程。然而，TNF-R2可以通過活化NF-κB和JNK通路或者抑制TRAF-2干擾程序性細胞死亡（PCD）。