將Ⅱ、Ⅲ型稱為混合型冷球蛋白血癥。其中病因不明者歸于原發性混合型冷球蛋白血癥。但是,1990年以后經臨床及血清學研究證實,其大多數是由于丙型肝炎病毒(HCV)感染所致。冷球蛋白血癥患者血清中易檢出HCV抗體和HCVRNA,在冷球蛋白中,HCV抗體和HCVRNA也分別以10倍、1000倍濃縮狀態存在。但是HBV的檢出率較低。為何HCV陽性者中易出現冷球蛋白血癥，這是因為HCV也感染至B淋巴細胞,使其被激活而產生單克隆性免疫球蛋白和多克隆性lgMRF所致。實驗證實,Ⅱ型冷球蛋白血癥患者的IgM RF易與腎小球系膜細胞的纖維連結蛋白(fibronectin)結合,這可能就是冷球蛋白血癥易致腎炎的理由。Johnson等明確了HCV是膜性增生性腎小球腎炎的原因,患者血清中有很高的冷球蛋白檢出率。另外,Yamade等在HCV相關的膜性增生性腎小球腎炎的腎小球沉積物中證實了有HCV的存在。