病因尚不清楚，有報道從患兒的大便檢測到輪狀病毒、脊髓灰質炎病毒、埃可病毒，從痰液和咽喉分泌物中檢出鼻病毒、副流感病毒，但目前無法明確分離到的病原菌就是致病菌。發病機制方面，現認為HSES患兒發病前存在明顯引起高熱的因素，如包被過多。高熱可能是關鍵觸發因素，導致腸道血流下降，損害腸黏膜屏障，使腸內毒素進入肝循環。此外患兒腸道淋巴細胞數量明顯減少，加上嚴重肝損害，失去了腸道免疫保護和肝的解毒作用，大量內毒素得以移位進入體循環，發生全身炎癥反應，產生大量炎癥介質，可破壞血腦屏障，引起腦水腫，產生腦病。同時患兒可能有遺傳性或獲得性?1-抗胰蛋白酶降低，微小感染和炎癥即能使白細胞和組織釋放的蛋白酶進入血循環，引起失控的凝血反應，激活補體和激肽，從而參與機體損傷。