以往認為化膿性筋膜炎只是由于溶血性鏈球菌所引起的溶血性鏈球菌性壞疽，但近來發現尚有在病損處培養出多種毒力強的細菌，包括乙型溶血性鏈球菌、葡萄球菌、腸內桿菌和厭氧菌等。
化膿性筋膜炎常為多種細菌的混合感染，包括革蘭陽性的溶血性鏈球菌、金黃葡萄球菌、革蘭陰性菌和厭氧菌。隨著厭氧菌培養技術的發展，證實厭氧菌是一種重要的致病菌，化膿性筋膜炎常是需氧菌和厭氧菌協同作用的結果。
化膿性筋膜炎常伴有全身和局部組織的免疫功能損害，如繼發于擦傷、挫傷、昆蟲叮咬等皮膚輕度損傷后，空腔臟器手術后，肛周膿腫引流、拔牙、腹腔鏡操作后，甚至是注射后（多在注射毒品后）均可發生。長期使用皮質類固醇和免疫抑制劑者好發本病。部分化膿性筋膜炎病人合并有糖尿病、動脈硬化性心血管疾病、肥胖、營養不良、腎病、休克、轉移性腫瘤、多發性骨髓瘤等疾病。