北師大章曉輝發表海馬關聯學習的神經環路機制重要發現

　　2017年3月7日，國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Neuroscience》雜志在線發表了北京師范大學IDG/麥戈文腦科學研究院章曉輝教授研究組題為“A distinct entorhinal cortex to hippocampal CA1 direct circuit for olfactory associative learning”的文章，論文報道了關于大腦關聯學習的內嗅皮層？海馬環路機制的重要發現。研究論文被評選為4月《Nature Neuroscience》雜志封面推薦文章。章曉輝教授課題組的博士生李一丁為論文第一作者，章曉輝教授為論文通訊作者。

　　當我們在探索一個新環境或城市時，不但需要錨定自己的空間位置，同時也收集標定周邊環境和物體的特征，并將這兩方面信息關聯在一起形成可描述的場景記憶在大腦中存儲。我們大腦的內側顳葉中一個形狀類似海馬的結構體 “海馬”與其相連的內嗅皮層是負責和執行這些功能的關鍵神經網絡。內嗅皮層？海馬神經網絡是大腦學習、形成場景(陳述式)記憶、以及執行空間導航的關鍵中樞，其中最矚目證據來自于對H.M.病人順行性失憶癥的研究、以及2014年諾貝爾獎獲得者約翰？奧基夫( John O’Keefe)、梅-布里特？莫澤(May-Britt Moser)和愛德華？莫澤(Edvard Moser) 教授發現的海馬“位置細胞”和內嗅皮層“網格細胞”。

　　內嗅皮層是大腦皮層加工后的感覺信息進入海馬體的“閘門”(gate)。一般認為，空間位置(wher)和物體特征(what，如氣味、形狀和聲音等)信息分別由內側和外側內嗅皮層輸入海馬體進行關聯、學習和記憶。 早在1893年，西班牙神經解剖學家拉蒙-卡哈爾(Ramón y S. Cajal)已基本描述了內嗅皮層→海馬體連接并存兩條經典通路，即長程通路：內嗅皮層第2層 →海馬齒狀回(DG)→CA3→CA1區；短程或直接通路：內嗅皮層第3層→CA1區(圖1)。但是，至今對內嗅皮層→海馬神經元之間怎樣形成特異連接通路來傳遞不同信息、又如何參與海馬學習等基本問題的了解仍不清楚。

　　本次研究中博士研究生李一丁及其他合作者首先利用光遺傳學技術和自主研發的激光快速刺激系統詳細地解析了內嗅皮層-海馬體直接通路的突觸連接規則。他們發現，外側內嗅皮層(編碼嗅覺等非空間信息)興奮性投射選擇性地與海馬體CA1區一類表達calbindin、形態復雜的錐體細胞直接突觸；但內側內嗅皮層(編碼空間信息)興奮性投射則支配CA1區所有錐體細胞。內、外側內嗅皮層的興奮性投射同時支配大部分CA1區抑制性中間神經元，但它們的抑制性投射都只與CA1區小部分錐體細胞和中間神經元。這些翔實的直接通路連接規則的解析結果提示，內嗅皮層直接通路將空間和非空間神經信息差異性傳遞入海馬CA1區神經元，其中CA1 復雜錐體細胞同時接受兩類信息。

　　研究團隊進一步發現，采用光遺傳學方法(Arch或NpHR)抑制外側內嗅皮層→CA1 復雜錐體細胞的興奮性突觸傳遞、或CA1 復雜錐體細胞的放電活動皆可顯著地延緩小鼠嗅覺關聯學習。但光遺傳方法抑制內側內嗅皮層→CA1錐體細胞直接通路、或內、外側內嗅皮層→海馬齒狀回長程通路卻不影響動物學習行為。利用在體光電極(op-tetrode)記錄海馬體CA1區神經元的嗅覺相關放電活動發現，復雜錐體細胞放電在學習中更顯著地建立對氣味線索的不同偏好性。這些實驗發現從細胞、突觸連接、學習行為和神經放電層次上首次系統地揭示了在經典的內嗅皮層 →海馬直接通路中存在一個特異神經通路參與大腦關聯學習，并且海馬體CA1區存在一類復雜錐體細胞負責加工和關聯不同的輸入信息。這些重要發現為剖析海馬環路和學習記憶機制了奠定了重要基礎。如所示照片所詮釋，海馬體的關聯學習如特定角度的光照一般，將分散無關聯的積木塊的陰影組構成一個完整海馬圖案。