病例
患者，男，61歲，因“腹痛9+月，確診為彌漫大B淋巴瘤7+月，擬化療入院”。入院后查體：一般情況可，心肺腹（-），雙下肢無水腫。
患者開始化療前的實驗室檢查結果：乙肝表面抗原（HBsAg）陰性、乙肝e抗體（HBeAb）陽性、乙肝核心抗體（HBcAb）陽性，血清HBV-DNA陰性（＜100 IU/ml），肝功能正常。于2018年12月14日首次接受R-CHOP（美羅華、環磷酰胺、長春地辛、表柔比星和地塞米松）化療，加用拉米夫定100 mg qd預防HBV再激活；隨后依次進行第2～6次R-CHOP化療，期間持續接受拉米夫定預防用藥，上述實驗室檢查結果同前。
直到2019年7月19日行第7次R-CHOP，實驗室檢查發現HBsAg陽性（COI為2.20；判斷標準：COI≥1為陽性），肝功能：ALT和AST升高，血清HBV-DNA檢測陽性（1.47×105 IU/ml），具體動態結果見表1。
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表1 患者實驗室檢查動態結果
病例解析
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球主要衛生問題之一，據WHO報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，每年約有88.7萬人死于HBV感染相關疾病。隨著HBV疫苗的應用，我國的HBV流行率已有所下降，但HBV感染人群依然龐大，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬～3000萬例[1]。在成人HBV感染者中，約90%可以自發清除HBV（表現為HBsAg陰性，HBcAb陽性），僅5%～10%的患者會發展為慢性肝炎[2]。
同時，慢性HBV感染者接受抗病毒治療后，也有部分人可以達到功能性治愈，即在停止治療后HBsAg和HBV-DNA持續陰性，肝臟生物化學指標正常、肝臟組織病變改善[1]。然而，如圖1所示，HBV感染肝細胞后其衣殼內的松弛環狀DNA（relaxed circular DNA, rcDNA）進入細胞核，并形成共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）微小染色體，由于機體免疫系統和現有治療方案都難以徹底清除肝細胞核內的cccDNA，無論自發清除或是達到功能性治愈的患者在免疫抑制狀態下都仍存在HBV再激活風險。
圖1 HBV生命周期[3]
HBV再激活（HBV reactive）指的是HBsAg陽性/HBcAb陽性，或HBsAg陰性/HBcAb陽性患者接受免疫抑制治療或化學治療時，HBV-DNA較基線升高≥2lg IU/ml，或基線HBV-DNA陰性者轉為陽性，或HBsAg由陰性轉為陽性[1]。
HBV再激活常發生于患有丙型肝炎共感染、風濕免疫疾病、惡性腫瘤、炎性腸病等疾病以及接受實體器官或骨髓移植的HBV攜帶者或既往感染者，在接受免疫抑制劑或化療藥物治療后，機體對HBV的免疫控制可能遭到破壞，導致肝內cccDNA重新開始轉錄，產生病毒顆粒釋放入血[4,5]。
其中，接受抗腫瘤治療的惡性腫瘤患者中，20%～50%的HBsAg陽性/HBcAb陽性患者和8%～18%的HBsAg陰性/HBcAb陽性患者會發生HBV再激活，重者可致肝衰竭甚至死亡[1]。本病例患者入院血清學檢查HBsAg陰性、HBcAb陽性，提示HBV既往感染，由于患有彌漫大B淋巴瘤，該患者接受R-CHOP治療方案，該方案所包含的藥物（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松龍）均可增加HBV再激活風險。
根據我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》和《淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預防和治療中國專家共識》給出的意見，接受化學治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應常規篩查HBsAg和HBcAb。HBsAg陽性者需要接受預防性抗病毒治療；HBsAg陰性/HBcAb陽性患者，若HBV-DNA陽性也需進行預防性治療，若HBV-DNA陰性則再激活風險較低，可每1-3個月監測ALT水平、HBV-DNA和HBsAg，一旦HBV-DNA或HBsAg轉為陽性，應立即啟動抗病毒治療[1,4]。
但最近的幾項臨床研究和meta分析顯示，即使對于HBV-DNA陰性的HBsAg陰性/HBcAb陽性患者，預防性核苷（酸）類似物治療仍有助于降低HBV再激活風險，因此，這類患者是否進行預防性抗病毒治療可能需要更多的臨床研究和衛生經濟學評價以得出答案，特別是對于具有HBV再激活高危因素（如使用HBV再激活高風險的藥物、HBV-DNA陽性、HBsAb血清學陰性）的HBsAg陰性/HBcAb陽性患者，更可能從預防性抗病毒治療中獲益[6,7]。
本例患者所使用的R-CHOP治療方案包含多種高再激活風險藥物，雖然患者預防性使用拉米夫定抗病毒治療，但仍在第七次化療后出現HBV再激活，這可能是由于拉米夫定耐藥基因屏障低，長期治療導致耐藥發生。相較于《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》推薦使用的強效低耐藥藥物（恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋片），預防性拉米夫定抗病毒治療具有更高的HBV再激活風險[1,7]。
在國家衛生機構對乙肝疫苗接種的大力推廣下，我國青少年群體的HBsAg陽性率顯著下降，但我國仍有龐大的慢性HBV攜帶者和既往感染者群體。根據中國疾控中心的數據，2009年我國1～59歲居民HBcAb陽性率約為34.1%，伴隨著靶向于免疫系統的新型生物療法不斷出現，可以預見HBV再激活在未來很長一段時間內將成為我國的重大公共健康負擔[8]。
對接受免疫抑制療法或化學治療的慢性HBV攜帶者和既往感染者進行規范化的HBV血清學和病毒學監測以及預防性抗病毒治療將有助于防止HBV再激活的發生，同時也需要更多的基礎、轉化和臨床研究以深入了解HBV再激活的發生發展機制，尋找HBV再激活的預測標志物。
在第26屆亞太肝病研究學會年會上，WHO提出要在2030年全面消滅病毒性肝炎的“2030目標”，值此第10屆世界肝炎日到來之際，我們也希望能有更多肝病屆同仁能夠關注HBV再激活這一領域，共同努力改善高風險患者的再激活風險和預后。
CL-6000i于2019年裝機華西醫院
【參考文獻】
[1] 中華醫學會感染病學分會，中華醫學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）. 臨床肝膽病雜志. 2019;35(1):2648-2669
[2] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Hepatol. 2017;67:246–254.
[3] Henry Lik-Yuen Chan, Alex Thompson, Michelle Martinot-Peignoux, et al. Hepatitis B surface antigen quantification: Why and how to use it in 2011 – A core group report. Journal of Hepatology. 2011;55:1121–1131
[4] 中國臨床腫瘤學會，中華醫學會血液學分會，中國醫師協會腫瘤醫師考核委員會等. 淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預防和治療中國專家共識. 中國實用內科學雜志. 2014;34(1):32-39.
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[8] Xiaofeng Liang, Shengli Bi, Weizhong Yang, et al. Epidemiological Serosurvey of Hepatitis B in China--declining HBV Prevalence Due to Hepatitis B Vaccination. Vaccine. 2009;27(47):6550-7.