南非新冠病毒變體快速傳播這些需要值得注意！

　　上周，南非研究人員公布了一種正在快速傳播的新冠病毒變體。該變體發現于南非對新冠病毒的日常基因監測中，先出現于沿海，后往內陸擴散，目前被命名為501Y.V2。

　　該變體與本月早前在英國發現的B1.1.7變體并不相同。但南非科學家將兩種病毒變體的基因組序列比較后，發現二者在病毒S蛋白受體結合區域（RBD）均含有N501Y突變，該突變可加強病毒與人的受體ACE2 的結合，從而加快病毒傳播。

　　今年10月，在第一波疫情高峰結束后僅數周，南非在很快迎來了第二波疫情。10月底，有效再生數Re（單個患者的平均傳染人數）增加到1以上，疫情開始擴大，發病率穩步上升。12月初，南非南部、東部沿海三省（東開普省、西開普省和夸祖魯-納塔爾省）的病例數已達到第一波的水平。

　　“初步數據顯示，在第二波疫情中占主導地位的病毒，傳播速度比第一波更快。” 南非政府部長級咨詢委員會主席薩林·卡林（Salim Abdool Karim）教授表示。

南非第二波疫情。圖源：參考文獻[2]

　　南非變異病毒有哪些突變？

　　南非實驗室基因監測網絡（Network Genomic Surveillence）持續對新冠病毒遺傳序列進行分析和監控，現已在全國超過50個地點的近200份樣本中發現了這種新變異。

　　夸祖魯-納塔爾大學等機構的研究人員分析了南非2020年3月5日至11月25日之間上傳的2589個全基因組序列，繪制了系統發育樹，在10月15日至11月25日之間夸祖魯-納塔爾、東開普省和西開普省的190個基因組序列中發現了一個新的譜系，即501Y.V2變體。

　　501Y.V2變體 最早在8月的納爾遜-曼德拉灣出現，隨后迅速擴散。納爾遜-曼德拉灣是南非東南海岸度假勝地。

　　“當人們從沿海地區度假回來時，我們可以預期他們會帶著這種病毒變體，”領導這次新型病毒變體研究的理查德·來塞斯（Richard Lessells）博士指出，該變體也可能隨著游客跨越國界，到達其他非洲國家。

　　到11月初，501Y.V2變體已經成為了南非主要流行的SARS-CoV-2病毒譜系。截至12月17日，最近上傳的67個基因組有59個（88%）為該譜系。

501Y.V2已成為南非的主要流行譜系。圖源：參考文獻[2]

　　10月15日的第一個該譜系樣本除了D614G以外，還在S蛋白的5個位點上出現了突變（D80A、D215G、E484K、N501Y和A701V）；到11月底，又出現了3個位點突變（L18F、R246I和K417N）。

　　其中N501Y、E484K和K417N在關鍵的RBD上，L18F、D80A和D215G在N端結構域（NTD）上，A701V在折疊環上，另外L242位點可能也發生了缺失或突變，尚未得到確認。

　　其中，大部分突變位點在各基因組中的比例有所差異，且隨著時間的推移頻率并不穩定，但RBD中的三個突變（N501Y、E484K和K417N）則幾乎存在于所有的樣本中，并且在不同的時間始終保持著高頻率。

　　研究人員經過分析2019年12月24日和2020年11月14日之間GISAID數據庫的142037個高質量基因組序列（5964個S單倍型），認為N501和E484兩個位點表現出的核苷酸多樣化圖譜可能與經過陽性選擇的演化有關，這兩個位點也存在于RBD與人的受體ACE2相互作用界面的功能區。

　　這些突變意味著什么？

　　N501Y突變被認為能加快病毒傳播。該突變也是正在英國快速流行的新冠病毒B1.1.7譜系的主要突變位點。N501Y能顯著增強S蛋白與ACE2的結合親和力，但并未出現免疫逃逸現象，N501誘導的血清對Y501的中和能力并未有顯著差異。

英國與南非的毒株并不相同。20B/501Y.V1為英國流行毒株（淺綠），20C/501Y.V2為南非流行毒株（橙）。圖源：Nextstrain

　　雖然E484K也有證據顯示可能對ACE2的結合能力略有增加，但更需要注意的是具有潛在的免疫逃逸風險。已有多項研究表明E484位點對免疫主導表位至關重要，單點突變即可不同程度逃逸多種單克隆抗體的中和作用。華盛頓大學的研究人員通過實驗發現E484K對一些單克隆抗體和康復患者血清在一定程度上具有抵抗作用，表明E484K出現免疫逃逸的概率相對較大，但仍有多種單克隆抗體和血清能夠中和E484K毒株。

E484K突變對單克隆抗體和康復患者血清具有一定的抵抗能力。圖源：改編自參考文獻[7]

　　K417N對ACE2的結合親和力無顯著影響，但對于一類靶向識別以K417為中心的抗原表位的特定抗體（主要由VH3-53編碼），K417N可能會影響其與S蛋白的相互作用，但目前并未有明確的實驗證據。實際上，有實驗證據顯示K417如果突變成另一氨基酸V417，反而會增大對一些單克隆抗體的敏感性。

　　其他突變位點尚未引起重視。最新報道A701V突變也在馬來西亞的毒株中頻繁出現，對這些位點的準確描述還需后續更多的實驗證據。研究者也會對501Y.V2譜系的特征進一步研究，同時也加強對其他多種突變毒株的持續追蹤。

　　目前，現有證據尚不能證明南非的這種病毒變體會引發更多的重癥，也未有明確證據表明該變體會對自然感染或疫苗接種獲得的免疫力具有抵抗作用 。然而流行病學家擔心如果病毒快速傳播，超過了醫療系統承受能力，則可能造成死亡率的上升。

　　截至當地時間12月27日晚，南非新冠感染累計人數超過了100萬，死亡人數超過26000，是非洲疫情最嚴重的國家。

　　南非政府將接受Covax 計劃（Covax initiative）下覆蓋10%人口的疫苗，而首批疫苗預計在2021年初運抵。目前，南非官方呼吁民眾重新帶回口罩，注意社交距離和洗手。

　　參考資料：

　　1. https://www.scribd.com/document/488618010/Full-Presentation-by-SSAK-18-Dec

　　2. Tegally H., et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640

　　3. Starr TN., et al. Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding. Cell. 2020；182(5):1295-1310 e1220.

　　4. Thomson EC., et al. The circulating SARS-CoV-2 spike variant N439K maintains fitness while evading antibody-mediated immunity. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.04.355842

　　5. Weisblum Y., et al. Escape from neutralizing antibodies by SARSCoV-2 spike protein variants. Elife. 2020；9:e61312.

　　6. Greaney AJ., et al. Complete Mapping of Mutations to the SARSCoV-2 Spike Receptor-Binding Domain that Escape Antibody Recognition. Cell Host Microbe. 2020.

　　7. Liu Z., et al. Landscape analysis of escape variants identifies SARS-CoV-2 spike mutations that attenuate monoclonal and serum antibody neutralization. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.06.372037

　　8. Baum A., et al. Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies. Science. 2020；369(6506):1014-1018.

　　9. Piccoli L., et al. Mapping Neutralizing and Immunodominant Sites on the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain by Structure-Guided High Resolution Serology. Cell. 2020；183(4):1024-1042 e1021.

　　10. Barnes CO., et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature. 2020.

　　11. South African Covid-19 variant may be 'more effective at spreading'

　　.https://www.theguardian.com/world/2020/dec/23/south-african-covid-19-variant-may-be-more-effective-at-spreading

　　12. South Africa hits 1 million coronavirus cases as new variant spreads rapidly

　　.https://www.theguardian.com/world/2020/dec/28/south-africa-hits-1-million-coronavirus-cases-as-new-variant-spreads

　　13.South Africa Expects 1st Virus Vaccine Delivery by Mid-2021.https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-12-05/south-africa-expects-first-virus-vaccine-delivery-by-mid-2021

　　14.https://www.thesouthafrican.com/news/covid-19-vaccine-covax-south-africa/.https://www.thesouthafrican.com/news/covid-19-vaccine-covax-south-africa/