原發性肝臟神經內分泌腫瘤的國內外報道較為少見，其臨床表現及實驗室檢查缺乏特異性。本文報道了經B超引導下肝穿刺活組織檢查并排除其他部位原發性腫瘤而確診的原發性肝臟神經內分泌腫瘤1例，通過總結其臨床表現及影像學檢查特點，以提高此病的早期診斷。
病例資料
患者女性，52歲，因“右中上腹脹5月余”入江蘇省蘇北人民醫院，近期自覺腹脹較前加重，伴腹部陣發性隱痛、肢體乏力及胸悶心悸，無眼黃尿黃、皮膚瘙癢及惡心嘔吐。查體：腹膨隆，全腹無壓痛、肌緊張、反跳痛；肝肋下約25cm，脾肋下未及，未及包塊；肝區無叩擊痛；無移動性濁音，腸鳴音4次/min，雙下肢凹陷性水腫。血常規：WBC4.96×109/Ｌ，中性粒細胞百分比71.4%；肝功能：Alb 25.9g/L，總蛋白41.5g/L，Glo 15.6g/L，AST 63U/L，LDH 355U/L，GGT 111U/L；CA50 4.35U/ml，CA199 14.65U/ml，AFP 1.78ng/ml。腹部增強CT提示肝臟體積明顯增大，充滿腹腔，向前方突入腹部皮下。肝內膽管未見明顯擴張，下腔靜脈肝內及第二肝門處明顯狹窄，局部顯示不清，肝內門靜脈分支未見異常。膽囊、胰腺大小形態未見明顯異常，主胰管未見明顯擴張（圖1）。腹部MRI增強提示肝臟體積明顯增大，充滿腹腔，向前方突入腹部皮下，信號不均勻，不均勻強化。腹部臟器明顯受壓。膽囊、胰腺大小形態未見明顯異常，主胰管未見明顯擴張。腹部未見明顯腫大淋巴結。肝段下腔靜脈狹窄（圖2）。胸部CT未見異常。電子胃腸鏡未見異常。為明確肝臟病變性質，行B超引導下肝穿刺活組織檢查：病理結合HE及免疫組化，診斷：神經內分泌腫瘤（G1，低級別），病理HE：可見呈不規則腺管狀、巢團狀排列分布的腫瘤組織，腫瘤細胞大小較一致，核分裂象：1/10HPF，Ki67＜2%陽性（圖3）。免疫組化：腫瘤細胞CKpan陽性、CAM5.2陽性、Villin陽性、CD56陽性、嗜鉻粒素A（CGA）陽性、Ki67＜2%陽性；CK7、CK20、CDX-2、CK19、ER、TTF-1、突觸素（Syn）、Hepa、Glypican-3、AFP均陰性（圖4，5）。病理結合免疫組化并排除胃腸胰轉移性神經內分泌腫瘤，診斷：神經內分泌腫瘤（G1，低級別），患者拒絕進一步治療，出院后隨訪1月余失訪。
圖1 肝臟動脈期增強CT可見肝臟彌漫性腫大
圖2 肝臟增強MRI可見肝臟彌漫性不均勻強化
圖3 腫瘤組織病理結果（HE染色，×100） 可見呈不規則腺管狀、巢團狀排列
圖4 腫瘤組織免疫組化結果（EnVision染色，×100）可見CgA陽性
圖5 腫瘤組織免疫組化結果（EnVision染色，×100）可見Ki67＜2%陽性
討論
神經內分泌腫瘤是一組起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經內分泌細胞的具有顯著異質性的腫瘤。多發生于胃、腸及胰腺，胰腺最為常見，原發于肝臟的較為少見。神經內分泌腫瘤病理學形態可表現為實性巢狀、緞帶狀、小梁狀或腺管樣。腫瘤細胞形態均勻一致，為小細胞或中等大小細胞，多邊形，胞質中等量或豐富，染色質呈略粗的顆粒狀，低級別時核仁一般不明顯。腫瘤細胞較小而一致必需的免疫組化檢測項目有Syn和CGA，其中Syn廣泛表達于神經內分泌腫瘤細胞胞質中，CGA在胞質中表達不一致，而CD56、蛋白基因產物9.5和神經元特異性烯醇化酶缺乏特異性。本組1例免疫組化示CD56陽性、CGA陽性、Syn陰性，病理HE特征為：呈巢片狀、條索狀、不規則腺管狀，符合神經內分泌腫瘤的病理學特征。
與其他部位神經內分泌腫瘤不同，通常認為原發性肝臟神經內分泌腫瘤多為無功能性，絕大多數患者不出現神經內分泌激素異常增多的臨床表現，可能與神經內分泌激素量不足或質量缺陷，不能激活靶器官而發揮生物學作用有關。患者往往是因為腫瘤生長過大引起并發癥如腹痛，壓迫膽管出現梗阻性黃疸或是發生轉移而出現相應的癥狀來就診。本組患者因腹脹加重就診，因腫瘤壓迫引起的并發癥就診。
原發性肝臟神經內分泌腫泌瘤的診斷較困難，主要依據排除肝外原發灶及病理學確診，腫瘤標志物包括AFP、CEA、CA199等通常處于正常范圍。患者CA50、A199、AFP均正常，而CA125、CA199、CEA均高于正常范圍，考慮與慢性肝炎、肝硬化引起的肝細胞損傷有關。
原發性肝臟神經內分泌腫瘤影像學多表現為單發，亦有報道其以一個大腫瘤周圍伴多個小子灶為特征；右葉多見，因其無特異癥狀，故發現時病變多＞5cm。腫瘤生長過大、過快可出現出血、壞死、囊性病變等。本組患者CT平掃未見低密度區域，增強CT均表現為彌漫性的不均勻強化，未見有出血、壞死、囊性病變等。
目前手術治療是原發性肝臟神經內分泌腫瘤首選治療方法，完全切除原發腫物，并且進行淋巴清掃是唯一可能治愈的方法。對于不能手術切除的巨大原發性肝臟神經內分泌腫瘤，甚至病理學提示低分化泌腫瘤，肝移植術療效顯著，術后生存期最長可達10年。有研究倡導對于不適合手術或者體積較小的胰腺神經內分泌腫瘤行超聲內鏡引導下的無水乙醇注射。靶向治療藥物如酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司均在胰腺神經內分泌腫瘤治療上取得一定進展。其他治療方式如生長抑素類似物、干擾素、化療藥物及肽類受體介導的放射性核素治療是否對原發性肝臟神經內分泌腫瘤有明確療效仍需大量臨床試驗證明。
原發性肝臟神經內分泌腫瘤早期診斷缺乏特異性指標，利用B超引導下肝臟穿刺活組織檢查是早期診斷的有效手段之一，該診斷需病理學檢查及免疫組化并排除其他原發腫瘤。早期符合手術適應證應盡早手術治療。