發現介導癌細胞關鍵生命活動的蛋白質

　　蛋白質是生命的組成部分——在細胞內，蛋白質結合成大型的大分子復合物，即蛋白質的聯合體，它們相互協作以完成特定的功能。大量的癌癥研究集中在尋找這些蛋白質復合物的抑制劑。像mTOR和ATR這樣的激酶，以及像端粒酶這樣在腫瘤中過度表達的酶，都屬于這類復合物。

　　有一些蛋白質(稱為伴侶蛋白和共同伴侶蛋白)的功能是在細胞內構建這些蛋白質復合物，而抑制這種組裝過程正在作為一種抗癌策略被研究。我們可以把激酶和酶，如mTOR, ATR或端粒酶比作正在建設中的建筑，而伴侶蛋白(如HSP90)和共同伴侶蛋白(如R2TP)就是建設的機器。

　　目前的證據表明，靶向RUVBL1-RUVBL2具有治療癌癥的潛力。RUVBL1-RUVBL2是伴隨R2TP的能量引擎。這使得西班牙國家癌癥研究中心(CNIO) DNA損傷反應研究小組的研究人員使用強大的冷凍電子顯微鏡工具來確定調控RUVBL1和RUVBL2的機制，這項研究發表在《Science Advances》雜志上。

　　如前所述，DNA損傷反應中的大分子復合物研究小組采用低溫電子顯微鏡測定了R2TP的高分辨率結構。在這項研究中，CNIO的研究人員觀察了細胞是如何設計R2TP使伴侶蛋白HSP90與它所作用的蛋白接觸的。R2TP復合物有一個能量引擎，一個由ATP酶RUVBL1和RUVBL2組成的環，可以利用ATP水解釋放的能量生成ADP。在這個能量產生機制中，ATP酶捕獲細胞內的ATP，并不斷釋放ADP作為廢物和能量。

　　科學家們發現，在RUVBL1和RUVBL2形成的環中，ATP結合位點的通路被完全阻斷，ATP或ADP滯留在環內，從而阻礙了能量的交換和電機的工作。問題是，如何利用組裝蛋白質復合物所需的能量?

　　通過在低溫電子顯微鏡下觀察R2TP系統，研究人員找到了答案:“我們在RUVBL2中發現了一個區域，它作為一個控制ATP和ADP進入蛋白質的通道；這個過程需要使用ATP提供的能量。調節這個門的開啟的關鍵是ATPase RUVBL2和mTOR組裝所需的R2TP組件之間的相互作用。”

　　研究蛋白質的結構和動力學，也就是理解蛋白質之間的相互作用是生物功能所必需的，一直是非常具有挑戰性的，無論是實驗觀察還是計算方法。然而，利用低溫電子顯微鏡研究蛋白質和大分子復合物是CNIO結構生物學項目的重點之一，正如幾個月前在《Nature》雜志上提到的那樣，它正在徹底改變我們觀察和理解蛋白質如何工作的方式。

　　全面了解決定大分子復合物如何構建的過程，有助于發現基于抑制蛋白組裝的新型癌癥治療策略。幾項研究表明，抑制RUVBL1-RUVBL2 ATP酶在癌癥治療中具有治療潛力。

　　最近由CNIO的Llorca領導的團隊與英國蘇塞克斯大學的Laurence H. Pearl團隊合作進行的這項發表在《Science Advances》雜志上的研究，將有助于加速這一領域的進展。