一、名詞介紹
貧血
指血紅蛋白減少，血液攜氧能力降低，機體組織和器官發生缺氧變化[1]。
營養性貧血
指由于營養不良，體內造血原料不足所導致的貧血，臨床上較為常見的是缺鐵性貧血和葉酸或維生素B12缺乏的巨幼紅細胞性貧血[1]。
再生障礙性貧血
再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA）是一組以骨髓有核細胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，屬于骨髓造血衰竭（Bonemarrowfailure， BMF）綜合征的一種。BFM分為先天性和獲得性兩大類。獲得性BMF又分為原發性和繼發性兩類。維生素B12或葉酸嚴重缺乏屬于繼發性BMF[6]。
腎性貧血
腎性貧血是各種腎臟疾病導致紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）絕對或相對生成不足，以及尿毒癥毒素影響紅細胞生成及其壽命而發生的貧血。腎臟疾病合并的炎癥反應、繼發性甲狀旁腺功能亢進等可加重腎性貧血的進展；并且，腎臟疾病患者也可合并營養不良性貧血、溶血性貧血、出血性貧血、地中海貧血、再生障礙性貧血以及血液系統腫瘤等疾病導致的貧血[7]。
糖尿病腎臟疾病貧血
糖尿病腎臟疾病貧血屬于慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）貧血范疇，但其貧血發生率更高且易被忽視。目前認為糖尿病腎臟疾病（Diabetic kidney disease，DKD）貧血較非DKD貧血發生更早、危害更重、機制更復雜、防治更難，因此具有其特殊性，需要更加重視[8]。
術前貧血
術前貧血是指從確定手術到接受手術前的間隔期，患者單位容積外周血液中血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）濃度、紅細胞計數和（或）紅細胞比容低于可比人群正常值的下限。術前貧血原病因之一就是造血原料缺乏，以缺鐵最為常見，約占術前貧血的1/3，其次為葉酸、維生素B12缺乏[4]。
腫瘤相關貧血
腫瘤相關貧血（Cancer related anemia，CRA）主要是指腫瘤患者在疾病進展或治療過程中發生的貧血，表現為外周血中單位容積內紅細胞數減少、血紅蛋白濃度減低或紅細胞比容（Red blood cell specific volume, HCT）降低至正常水平以下[9]。
神經管缺陷
神經管缺陷（Neural tube defects，NTDs），又稱神經管畸形，是由于胚胎發育早期神經管閉合不全所引起的一類先天缺陷，主要臨床類型包括無腦、脊柱裂和腦膨出[3]。
二、葉酸、維生素B12缺乏的原因
1、攝入不足
（1）維生素B12單純攝入不足僅見長期嚴格素食者，需要量增加見于妊娠期女性，嬰幼兒，溶血性貧血、感染、甲狀腺機能亢進及惡性腫瘤患者；
（2）葉酸攝入不足主要見于新鮮蔬菜及動物蛋白質攝入不足，葉酸攝入減少見于酗酒者，需要量增加見于嬰兒、兒童及妊娠期和哺乳期女性，也見于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺機能亢進及剝脫性皮炎患者，慢性酒精性肝硬化患者葉酸攝入和貯存均減少[1]。
2、吸收障礙
（1）維生素B12：惡性貧血、胃全部或大部分切除及胃黏膜腐蝕性破壞導致的內因子缺乏，小腸疾病，對氨水楊酸鈉、新霉素、秋水仙堿、二甲雙胍、苯乙雙胍等藥物，腸道細菌繁殖，胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。
（2）葉酸：小腸疾病及抗癲癇藥苯妥英、撲米酮、口服避孕藥等藥物作用[1]。
3、利用障礙
（1）維生素B12：TCⅡ缺乏、維生素B12結合蛋白異常及應用一氧化氮均可影響維生素B12的轉運和利用。
（2）葉酸：二氫葉酸還原酶抑制劑（如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶）可導致葉酸利用障礙[1]。
4、并發癥
（1）腫瘤
30～90%的腫瘤患者合并貧血，其發生率及嚴重程度與年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量及化療期間是否發生感染等因素有關。出血、溶血、機體營養吸收障礙、遺傳性疾病、腎功能不全、內分泌紊亂及患者接受長期多種治療等均為CRA發生的主要原因[9]。
（2）腎臟疾病
慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）患者由于飲食控制、食欲減退、水鈉潴留引起胃腸道水腫、尿毒癥毒素引起分解代謝等導致營養不良，主要包括蛋白質、鐵、葉酸、維生素B12和左卡尼汀缺乏。紅細胞生成受到抑制，紅細胞凋亡增加，體內紅細胞壽命縮短，引起貧血[7]。
（3）糖尿病腎臟疾病
糖尿病腎臟疾病（DKD）貧血發病機制與非糖尿病腎臟疾病類似，兩者均與腎功能減退、腎臟纖維化、營養不良、甲狀旁腺功能亢進、尿毒癥毒素、失血、感染有關，但DKD貧血與促紅細胞生成素缺乏和抵抗、鐵缺乏、微炎癥狀態、降糖藥物、自身免疫功能紊亂的關系更為密切。
①自身免疫功能紊亂：1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）是由免疫系統異常攻擊胰島β細胞而引起的自身免疫性疾病，常出現貧血。有研究發現39%的T1DM患者存在一種或多種自身抗體，如壁細胞抗體與內因子抗體，可導致自身免疫性胃炎。此外，T1DM患者與乳糜瀉（或稱麩質敏感性腸病、麥膠性腸病）發病相關。這些因素可導致鐵、葉酸和維生素B12吸收不良，從而引起貧血[8]。
②降糖藥物、降壓藥物：二甲雙胍與2型糖尿病（T2DM）患者的早期貧血風險有關，可增加中度貧血的發生率。二甲雙胍導致維生素B12缺乏的機制可能包括：a.干擾回腸細胞上固有因子-維生素B12復合體與Cubilin受體的鈣依賴性結合；b.小腸運動改變導致小腸細菌過度生長，繼而抑制回腸遠端固有因子-維生素B12復合體的吸收；c.膽汁酸代謝和重吸收改變；d.肝臟維生素B12積累增加；e.胃壁細胞固有因子的分泌減少[8]。
三、葉酸、維生素B12缺乏引發貧血的發病機制
葉酸和維生素B12作為DNA合成的主要輔酶，參與幼紅細胞分裂增殖[7]。
（1）葉酸
葉酸缺乏首先影響細胞增殖速度較快的組織。紅細胞為體內更新速度較快的細胞，平均壽命為120d。當葉酸缺乏時，骨髓幼紅細胞中DNA合成減少，細胞分裂速度降低，細胞體積較大，細胞核內染色質疏松，形成巨幼紅細胞，這種紅細胞大部分在骨髓內成熟前就被破壞而造成貧血，稱為巨幼紅細胞性貧血[1]。
（2）維生素B12
維生素B12缺乏會引起蛋氨酸合成酶抑制，使蛋氨酸合成和由5-甲基四氫葉酸轉變成四氫葉酸減少，導致紅細胞中DNA合成障礙，結果可能產生巨幼紅細胞性貧血。由于人體血清和肝中主要為甲基葉酸，只有通過依賴維生素B12的步驟才能使甲基葉酸回到體內的葉酸代謝池。因此維生素B12缺乏時，造成葉酸缺乏，同樣產生巨幼紅細胞性貧血[1]。
四、特殊時期貧血的相關風險
1、婦女圍受孕期葉酸缺乏風險
婦女圍受孕期血液葉酸濃度低，生育神經管缺陷（NTDs）患兒的風險增加。正常情況下，人類的胚胎神經管在受孕后第21 天（相當于末次月經后第35天）開始閉合，至第28 天（相當于末次月經后第42天）完成閉合。如果在此期間母親體內葉酸水平不足，胎兒神經管閉合就可能會出現障礙，從而導致NTDs[3]。
2、術前貧血風險
貧血在術前患者中較常見，營養不良、慢性失血性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、創傷等多種疾病導致術前存在不同程度的貧血。如術前不能及時糾正患者的貧血狀態，手術本身又會造成顯性和隱性失血，則術后貧血將加重。術后貧血造成細胞、組織、器官缺血缺氧，增加輸血率、感染風險、致殘率及死亡率，易引發血液傳播疾病并影響免疫功能，延緩術后康復，延長住院時間。因此術前貧血的及時診斷和治療非常重要。目前臨床上對術前貧血未予足夠重視，通常僅以輸血糾正貧血或不干預直接手術，這不僅增加圍手術期輸血風險和手術風險，也會增加術后并發癥的發生率和病死率[4-5]。
不同疾病的術前貧血情況存在一定的差異。一項系統性回顧研究顯示，術前貧血發生率為5～76％。心臟手術術前貧血發生率為24～37％，非心臟手術術前貧血的發生率為30％，其中膝髖關節手術為25～45％，腫瘤患者為30～90％，結直腸癌為30～67％，婦科手術為24～45％。術前貧血的發生率隨年齡增長而增加，80歲以上男性擇期心臟手術患者中40％有術前貧血，女性由于月經及生育更容易發生貧血[4]。
3、腫瘤相關貧血風險
CRA會導致患者出現多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進展，影響預后，嚴重影響患者的生存質量[9]。
（1）促進腫瘤進展
貧血導致的組織缺氧狀態，更容易使組織產生大量的血管生成因子，新生血管的產生可促進腫瘤病變進展。此外，異體輸血還可能導致免疫抑制和腫瘤復發。
（2）推遲或中止治療
貧血導致患者對化療或放療的耐受降低，推遲治療的正常實施或降低化療藥物的劑量；嚴重貧血者，甚至可能中止治療，從而影響患者的預后。
（3）增加輸血及其相關風險
輸血是治療嚴重貧血的傳統方法，但是輸血可能導致相關并發癥，如增加感染血液傳播疾病[如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、病毒性肝炎等]的風險。
（4）對生存預后的影響
貧血是影響患者生存預后的獨立因素。尤其對于接受放化療的患者，貧血可能因導致腫瘤組織的乏氧狀態而降低放化療的敏感性，或是導致治療的延遲甚至未完成[10]。
五、營養性貧血的臨床表現
乏力、面蒼等；常伴消化道癥狀，如納差；舌質紅，乳頭萎縮，表面光滑；如果維生素B12缺乏還常伴有神經系統癥狀，主要為脊髓后側束變性，輕者表現為手足麻木，嚴重的可有下肢對稱性深部感覺及振動感消失，平衡失調及步行障礙。亦可同時出現周圍神經病變及精神抑郁[2]。
六、相關貧血的鑒別診斷
1、巨幼細胞性貧血實驗室檢查
（1）大細胞性貧血。MCV＞100fL，多數紅細胞呈大卵圓形，網織紅細胞常減低[2]。
（2）血清葉酸測定（放射免疫法）＜6.91nmol/L（＜3ng/mL）；和/或血清維生素B12（放射免疫法）＜74～103pmol/L（100～140ng/mL）[2]。
2、兒童再生障礙性貧血
在兒童再生障礙性貧血診斷的實驗室檢查中，血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平為必檢項。如檢查發現存在維生素B12或葉酸嚴重缺乏屬營養性貧血，需在營養補充糾正后再行復查[6]。
3、腎性貧血診斷
腎性貧血患者應系統性檢查，a. 明確貧血是否存在；b. 明確是否存在腎性貧血之外的貧血性疾病。診斷過程中疑存在非腎性貧血或紅細胞生………
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