遺傳性心肌病是一類致病機制復雜的疾病，目前研究已經發現了導致各類遺傳性心肌病的多個基因位點及相關發病機制，這些機制的闡釋對心肌病的治療提供方向。
遺傳性心肌病是各個年齡階段心臟病的主要原因之一，按照心肌的形態和功能變化可以粗略分為肥厚性心肌病、擴張性心肌病、限制性心肌病、致心律失常型 右室心肌病等，通常在青少年期或成年早期發病，給家庭與社會造成沉重負擔。起初人們由于不清楚導致心肌病的原因是什么，對治療這種疾病愛莫能助。直到20 年前第一個肥厚性心肌病的致病基因被發現后，研究人員才逐漸了解到這類疾病與遺傳基因的密切聯系。
隨著對心肌病研究的深入，越來越多與遺傳性心肌病發病相關的基因被定位出來。雖說既往對許多遺傳性疾病的基因研究并沒有給治療帶來實質性的突破，但本期NEJM這篇綜述《遺傳性心肌病》的作者認為，近年來的研究成果已經為心肌病治療帶來了曙光，讓我們一起來看看在這個領域都有哪些進展吧！
肥厚性心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy）
肥厚性心肌病與正常心臟對比示意圖
故名思議，肥厚性心肌病的特點就是心肌不明原因的顯著肥厚（以左心室、室間隔為著），鏡下可見心肌排列紊亂及纖維化。心肌病的致病基因最早就發現于 肥厚性心肌病，它告訴我們肥厚性心肌病是肌節出了問題。迄今為止共發現有九個編碼肌節蛋白的基因出錯導致肥厚性心肌病的發生，其中最常見的兩個致病基因是 MYH7（編碼β肌球蛋白重鏈）和MYBPC3（編碼肌球蛋白結合蛋白C，cMyBP-C）。
【基礎知識回顧】
-什么是肌節？
肌節是心肌收縮的基本單位，由粗肌絲(Thick filament)和細肌絲(Thin filament)組成，粗細肌絲間的相互滑動產生了肌節的收縮。
-粗細肌絲是如何發生相對滑動的？
粗肌絲的基本組成單位是肌球蛋白(myosin)，它長得就像一棵豆芽，由頭(Head)和桿(Rod)組成，頭桿連接處可以活動，豆芽頭高高翹起 于粗肌絲的表面形成橫橋，上有ATP酶，可以和ATP結合。細肌絲則由原肌球蛋白（Tropomyosin）、肌動蛋白（Actin）和肌鈣蛋白 (Troponin)組成，他們三個構成了一個協同運作的整體，當肌鈣蛋白與鈣離子結合后，原肌球蛋白發生構象改變，暴露出原本被它遮蔽的肌動蛋白上的位 點。肌球蛋白的豆芽頭和肌動蛋白上的位點結合使ATP酶活化，水解ATP產生能量，橫橋發生屈動，從而帶動粗細肌絲發生相對滑動。（見下圖）
粗細肌絲結構示意圖
由上可見，肌節的收縮受到肌漿內鈣離子的調節。如上兩個致病基因的機理就在于它們打破了心肌細胞內正常的鈣離子平衡。其一：致病基因編碼出的肌節蛋白具有不同一般的動力特性，表現為心肌收縮對鈣離子的敏感性與肌鈣蛋白對鈣離子的親和力增加，同時橫橋數目增加，這使得心肌胞漿的鈣離子在舒張期仍保持高濃度，肌節持續收縮；其二： 心肌肌節收縮消耗的能量占心肌總耗能的70%，肌節的持續收縮使能耗增加，在總能量有限的情況下，阻礙了心肌其他需要耗能的生理進程，如肌漿網上鈣離子 泵，它沒有足夠能量在舒張期將胞漿內鈣離子泵回肌漿內質網中，更加重了鈣離子在胞漿內的堆積。如此惡性循環，導致心肌舒張障礙。除此之外，其他的一些致病 基因還可以通過影響線粒體產能、影響心肌細胞的能量感受器（如AMP活化蛋白激酶）等機制致病。以上這些機制可以產生心肌內異常的信號傳導，使心肌發生肥 厚。
以上，我們對肥厚性心肌病的致病機制有了比較明確的認識。那怎么治？基于基因研究的治療方案理所當然更具有針對性。
1 糾正心肌肌漿鈣離子失衡。研究肌球蛋白重鏈突變的老鼠發現，L型鈣離子通道拮抗劑地爾硫卓可以預防這些老鼠肌漿網的鈣離子失衡和心肌肥厚的發生，目前一項研究地爾硫卓對肥厚性心肌病臨床前期病人療效的II期臨床試驗正在進行中（ClinicalTrials.gov 編號NCT00319982）。
2 改善心肌的能量代謝狀態。一項隨機臨床研究發現，非梗阻性肥厚性心肌病伴有活動受限的患者使用哌克昔林可以改善癥狀，增加活動耐力。哌克昔林是線粒體肉堿棕櫚酰轉移酶-1的抑制劑，可以抑制脂肪酸氧化，使心肌更多由葡萄糖代謝產能，增加了心肌的能量供給。
3 抑制心肌間質纖維化。肥厚性心肌病還有一個特點就是心肌間質纖維化，這由非心肌細胞（如成纖維細胞）介導的轉化生長因子β信號通路活化導致。在大鼠的試驗模型中研究人員發現，事先使用血管緊張素II 1型受體拮抗劑可以預防心肌纖維化的發生，這提示著今后治療研究的另一個方向。
擴張性心肌病（Dilated Cardiomyopathy）
擴張性心肌病與正常心臟對比示意圖
擴張性心肌病的表現是心室擴大（左心室為著），收縮功能障礙，心肌細胞死亡和心肌纖維化。相比肥厚性心肌病，擴張性心肌病的基因關聯更為復雜，不僅 表現為它遺傳方式的多樣化（常染色體顯性、常染色體隱形、X伴性遺傳等），更表現為它不僅累及肌節，還涉及心肌細胞的多種生理結構及功能，包括核膜、力傳 導裝置、基因轉錄修飾機制及鈣離子平衡等。
前文已經說到，肥厚性心肌病的基因突變使其心肌收縮對鈣離子的敏感性增加，肌鈣蛋白對鈣離子的親合力增加。有趣的是，擴張性心肌病的發病機制之一與 此正好相反，即在擴張性心肌病中，心肌收縮對鈣離子的敏感性下降，肌鈣蛋白與鈣離子的親合力降低，導致心肌收縮障礙。然而，它發生這一突變的基因卻和肥厚 性心肌病一樣！這再次體現了心肌病發病機制的復雜性。
關于擴張性心肌病的其他基因異常這里不一一贅述，總之，這些千變萬化的異常變化最終導致心肌的自我吞噬和凋亡。由于機制的復雜性，針對性治療擴張性心肌病要困難得多。
致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy ,ARVC）
這類心肌病的突出表現是右心室心肌的脂肪纖維化和心律失常的發生，目前研究認為它的發病機制和橋粒基因突變有關。橋粒是心肌細胞間相互連接的重要結 構，在致心律失常型右室心肌病中，橋粒結構突變削弱了心肌細胞間的連接，降低了心肌細胞對心臟運動產生機械力的承受能力，心肌細胞膜容易受損，致心肌細胞 死亡。同時橋粒的變異還可能影響心肌間的縫隙連接，這是心肌電信號傳導的重要通路，從而導致心律失常的發生。
然而，這些還都不是關鍵，更重要的機制是斑珠蛋白（Plakoglobin）對Wnt/β-catenin信號通路的影響。斑珠蛋白是橋粒的重要組 分，在橋粒發生變異后會向細胞核內移位，抑制Wnt信號通路的傳導，這條通路在心肌細胞的生成中起著重要作用，因而造成心肌細胞生成障礙。再加上其他一些 脂質代謝、纖維化相關的信號通路的影響，使心肌發生脂質纖維變。
ARVC的這些發病機制提示，調節心肌的Wnt/β-catenin信號通路及脂質代謝途徑可能會成為更具針對性的治療靶點。
致 心律失常型右室心肌病 (A) 經胸壁超聲心動圖示四腔心，可見右心室擴張及右室心尖部膨出的室壁瘤，伴多發間隔（箭頭所示）(B) 組織多普勒速度曲線示收縮期及舒張早期速度減慢，底-中-尖梯度消失（base-mid-apex gradient） (C)MRI心臟長軸圖像示右室壁和左室心尖部廣泛增強的脂肪信號（箭頭所示）(D) 右室壁組織切片染色示心肌細胞被纖維脂肪組織替代(H-E, x100).（點擊圖像進入原鏈接）
從臨床應用的角度來說，疾病基因研究結果的意義在于能提示特定基因異常與臨床表現及治療的關系。例如，LMNA基因突變的擴張性心肌病患者更容易發 生心臟傳導疾病，當疾病發展到嚴重程度時，就需要考慮給患者植入埋藏式心臟復律除顫儀。然而事實遠沒有那么理想，遺傳性心肌病不僅發病機制如此多樣，同樣 的基因異常在不同人身上還會出現不同的表型，或者不發病，或者表現為不同的臨床異常，這不僅增加了這類疾病的復雜性，也給治療帶來很大難度。
不過，從以上對三種主要遺傳性心肌病發病機制的論述來看，肥厚性心肌病和致心律失常性右室心肌病的治療導向還比較明確，相信今后的研究會給遺傳性心肌病患者帶來更多希望。