目前，尚十分缺乏對壺腹周圍癌病因的相關研究，可能與吸煙、飲酒、環境、膽石癥或慢性炎癥等因素有關。有證據表明良性腺瘤可惡變為壺腹周圍癌。
近年來，取得主要研究進展如下：
1、家族性腺瘤樣息肉病（ familial adenomatous polyposis， FAP）患者患壺腹周圍癌的風險明顯增高。約50-90%的FAP患者會發生十二指腸腺瘤，其中多發生在十二指腸大乳頭附近。
2、K-ras基因突變
3、基因組微衛星不穩定性
4、染色體17p與18q 的雜合缺失
