備受關注的曲馬多路在何方

　　國家藥監局發布了《關于修訂曲馬多注射劑和單方口服說明書的公告》，本次修訂主要集中在五個方面，首先是增加了【警示語】，使用曲馬多的患者存在成癮、濫用、誤用以及發生嚴重致死性呼吸抑制的風險。【兒童用藥】加入禁止12歲以下兒童、切除扁桃體或增加曲馬多呼吸抑制作用的敏感性因素的18歲以下青少年使用的警示。【孕婦及哺乳期婦女用藥】加入不推薦妊娠和哺乳期婦女使用的內容。【停藥】加入可能會出現戒斷癥狀，建議緩慢減藥等內容。【禁忌癥】加入禁止對曲馬多成分過敏或其他阿片類藥物過敏者使用的警示。

　　【注意事項】點名了曲馬多的耐藥性問題；【藥物相互作用】加入了曲馬多與乙醇、鎮靜劑、鎮痛藥或其他精神藥物合用會引起急性中毒；與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），三環類抗抑郁藥（TCAs），抗精神病藥和其他降低癲癇發作閾值的藥物合用會引發問題等內容。【不良反應】加入了消化系統損害、神經和精神障礙、皮膚及其附件損害、全身性損害、泌尿系統損害、心血管系統損害、免疫功能紊亂和感染、呼吸系統損害和其他不良反應的描述。

　　01

　　非阿片類中樞性鎮痛藥——曲馬多

　　作為非阿片類中樞性鎮痛藥，曲馬多雖然也可以與μ-阿片受體結合，但親和力很弱，僅相當于嗎啡的1/6000。曲馬多可以作用于μ-阿片類受體以及去甲腎上腺素和血清張力素系統，對急慢性疼痛有效，作為唯一的中樞性鎮痛藥，其鎮痛效果較好且成癮性低，此前被廣泛應于術后止痛、分娩、癌癥痛的治療，研究已證明它還可以減輕抑郁癥和焦慮癥的痛苦。該藥在20世紀70年代被Grunenthal GmbH公司（德國）研發，商品名為Tramal。

　　但隨著曲馬多的廣泛應用，成癮問題逐漸顯現。有資料表明，每日服用200mg曲馬多并持續半年，會產生藥物依賴，而每天服用300-400mg甚至更多，短期內即可產生藥物依賴。世衛組織將其列入全球五大被濫用的藥物，我國已于2008年將曲馬多列為精神藥物進行管制，是唯一采取管制措施的國家。

　　02

　　快速發展的“鎮痛藥家族”與停滯不前的“曲馬多”

　　本文數據全部來自PDB藥物綜合數據庫，選取樣本醫藥進行數據分析。

　　鎮痛藥在我國一直受到嚴格管控，防止產生藥物濫用現象，處方審查也較為嚴格。但由于經濟社會的發展和市場需求的上升，我國鎮痛藥市場仍在不斷擴大（見圖1），自2012年起，鎮痛藥的市場增長率就維持在15%以上，最高值為2013年的28.15%！市場規模也從2012年的14.20億元增長到了2019年的50.09億元，7年時間翻了3.5倍！由于2020年新冠疫情的影響，截止2020年Q1-Q3，鎮痛藥的市場規模僅為33.93億元，降幅約-10.95%。這可能與我國精神類藥品管制嚴格且疫情封鎖導致病人無法及時獲取醫生處方有關。

　　我們把目光移回曲馬多，明顯發現2012年至2019年，曲馬多的市場規模并沒有擴大，7年中有6年銷售額都處于下滑狀態，在鎮痛藥大發展的2013年，曲馬多的市場份額降幅為-6.24%。而2020年Q1-Q3，降幅更是達到了-22.75%！。占鎮痛藥銷售額比例從2012年的5.06%“一路俯沖”到了2020年Q1-Q3的1.08%……

　　種種跡象都表明，鎮痛藥家族大發展時，曲馬多并沒能打開市場，在鎮痛藥銷售額下降時，曲馬多卻受到了更大的沖擊，本次重新修訂說明書，恐怕會讓曲馬多墜入“崖底”。

　　將鎮痛藥家族細分，選取其中有代表性的藥物進行分析（見圖2），我們發現，地佐辛異軍突起，銷售額從2012年的3.92億元一路飆升至2019年的21.96億元，平均增幅達到了每年80%！即使是疫情影響下的2020年Q1-Q3，地佐辛的銷售額也占到整個鎮痛藥家族的44.06%！良好的鎮痛效果、快速的起效時間和較小的成癮風險使地佐辛傲視群雄。

　　第二名是舒芬太尼與芬太尼，作為被嚴格管控的精神藥品，較強的成癮性無疑限制了它的未來。但即便如此，兩者仍能占到鎮痛藥家族銷售額的10%-20%。

　　第三名是羥考酮，與“芬太尼們”類似，羥考酮早已被列入麻醉品管制的名單，但其良好的效果仍可以在市場中占有一席之地。2012-2020年羥考酮占據了鎮痛藥市場10%左右的份額。

　　前三名的銷售額約占到總體銷售額的50%-60%，由于鎮痛藥成癮性隱患，使用鎮痛藥時很難兼顧藥效和成癮問題，往往需要“矬子里面拔將軍”尋找折中的給藥治療方案。且成癮性驗證需要時間，估計未來的一段時間內，仍會是這些“保守藥物”長期霸榜。

　　03

　　“內卷化”——曲馬多的銷售額之爭

　　我們將曲馬多銷售額按照生產企業進行拆分，選擇其中最有代表性的Grunenthal GmbH、萌蒂（中國）和格蘭泰制藥進行分析（見圖3）。Grunenthal GmbH作為原研企業，擁有技術上得天獨厚的優勢，2012-2019年間，占據了曲馬多市場50%左右的份額。而中外合資的萌蒂得益于其特殊片劑的生產能力及優異的品控，與Grunenthal GmbH分庭抗禮，占據接近一半的市場份額。

　　而在2020年Q1-Q3，Grunenthal GmbH暫時獲得了壟斷地位，占據了市場份額的60%，但眾多中國本土醫藥企業加入了賽道，鹿死誰手尚未可知。在曲馬多銷售額不斷萎縮的背景下，新入局的企業可能會面臨過度競爭而影響整體盈利，雖然一定程度上有利于技術的進步與發展，但在客觀上也造成了資源浪費。

　　04

　　小結

　　鎮痛藥市場近年來蓬勃發展，未來的擁有無限可能；但由于其特殊的成癮性，在推廣和臨床應用上存在著諸多禁忌。要在療效、安全性和低成癮性之間不斷博弈，實現治療效益的最大化。

　　在鎮痛藥家族中，像地佐辛、芬太尼和舒芬太尼、羥考酮都有著不錯的市場前景，盡管被列入了各類管制名單。但在合理用藥的前提下，其良好的療效，較低的成癮性和較高的安全性讓他們的銷量插上了騰飛的翅膀。

　　而曲馬多面臨的處境較為尷尬，其鎮痛效果比嗎啡好，但不如地佐辛；且成癮性較高，戒斷反應持續時間較長，很難使用美沙酮療法戒除；而在安全性方面，《關于修訂曲馬多注射劑和單方口服說明書的公告》也證實其存在較嚴重的不良反應，結結實實“補了一刀”。

　　目前，各家企業也開始入局爭奪市場份額，未來競爭者持續增多，在“蛋糕”很難繼續做大的情況下，恐怕不是一個好消息。