復旦大學林友培：他的研究為腫瘤治療帶來新的突破

　　肝內膽管癌是僅次于肝細胞癌的第二大原發性肝癌，約占肝臟原發惡性腫瘤的10%-15%，是預后最差的癌種之一。對于這種癌癥，目前的治療方法主要有手術切除、化療、靶向和免疫治療等。然而，不同患者間的腫瘤是有差異的，甚至同一個腫瘤內部的不同位置也有巨大的差異，即腫瘤間和腫瘤內異質性。腫瘤異質性是介導腫瘤進展和耐藥的重要因素，也是實現精準診治及攻克腫瘤的重大挑戰。

　　林友培關注到了這一問題。以改變肝內膽管癌治療現狀為理想，他的研究為肝內膽管癌異質性和個體化治療策略開發提供了重要理論思路，目前已發表一作/共一SCI論文8篇。憑借學術上的出色表現，林友培成為復旦大學第十四屆“學術之星”特等獎獲獎者之一。

　　聚焦腫瘤組學特征，提出重要治療理論

　　2018年9月，林友培直博到復旦大學附屬中山醫院，師從樊嘉院士，同時在指導小組成員中山醫院高強教授和張舒副研究員的引領下，正式開始學術研究。

　　在肝內膽管癌中，既往的分子分型主要集中于基因組和轉錄組水平，而蛋白質是生命活動的直接執行者。課題組董良慶師兄和林友培對來自262例肝內膽管癌患者腫瘤組織的基因組、轉錄組、蛋白質組等進行多組學聯合分析，首次從蛋白質組學的角度提出了肝內膽管新的分子分型，并闡釋了不同分型之間的多組學差異和關鍵驅動變異的促癌機制。

　　2022年1月，林友培與課題組共同撰寫的論文Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma發表于Cancer Cell 。這一研究為肝內膽管癌的發生發展機制和精準化靶向治療方案提供了新的理論基礎。

　　在這一研究的基礎上，林友培進一步研究了肝內膽管癌在發生發展過程中與免疫環境的相互作用規律，補充了目前的腫瘤免疫編輯理論，并針對不同的腫瘤免疫分型提出了不同的聯合治療策略。根據這一成果，他以第一作者身份在重要國際期刊 Cancer Discovery 發表了論文Geospatial Immune Heterogeneity Reflects the Diverse Tumor-Immune Interactions in Intrahepatic Cholangiocarcinoma。

　　“目前這些研究還停留在理論層面，提出的治療方法還不能立即應用于臨床，但隨著后續研究的推進，希望將來能夠真正為肝內膽管癌的臨床治療決策提供指導。”林友培認為，這些成果能為肝內膽管癌治療開拓新的研究方向，并有望在進一步研究下投入應用。

　　研途漫漫，艱難玉成

　　抱著救死扶傷的單純愿望，林友培踏上學醫路。使他最終堅定醫學理想的，則是這一道路的挑戰性和對社會的價值——做醫生要求保持終身學習，為人民的健康福祉而奮斗，這正是他對自己的要求。

　　2018年12月，在和導師充分討論后，他認識到肝內膽管癌異質性高、預后差的現狀，且該癌種的全球發病率近年來持續上升，目前缺乏有效的靶向和免疫治療方案，對人類健康造成極大危害。為了改善這類惡行腫瘤患者的與預后，他選擇肝內膽管癌的腫瘤內異質性和免疫微環境作為自己的研究方向。

　　然而免疫基因組學的入門門檻較高，需要扎實的腫瘤生物學基礎，當時的林友培連許多基本的基因組學概念比如腫瘤倍體性、基因擴增等都是一知半解。每當出現一個新的概念時，他不得不一頭扎進書里，檢索閱讀相關文獻。在博士生前四年，他幾乎沒有任何的成果和產出。這讓他時常懷疑自己是否適合做科研。

　　回首那段經歷，他發現，擺脫自我懷疑、突破科研瓶頸，大量閱讀文獻是最好的方法之一。通過閱讀不斷地輸入再輸出，林友培夯實學科基礎，擴充知識儲備。在日復一日的實驗和閱讀中，許多一點一點積攢起來的知識開始派上用場，他逐漸找到課題的切入點，理清課題思路，課題開始向好的方向發展。

　　除了精讀文獻、學習充電外，導師樊嘉院士也在他的學術生涯低谷期提供了極為重要的指導和支持。在一次組會上，看著同門師兄弟匯報的精美圖表，而他自己課題思路的匱乏和實驗的失敗讓他感到深深的失落和無助。樊嘉老師主動和他談心，鼓勵他“每個人都有自己的路要走，要堅持下去，我相信你能做出來的。沒有一個科研人是沒有經歷過挫折的，守得云開方見月明。”導師的鼓舞和指導仿佛寂靜黑暗中的一絲亮光，指引著他前進。

　　▲林友培和高強的合影

　　“高強老師也給我的課題提出許多中肯的建議，同時強調創新是建立在海量閱讀、深入理解的基礎上，囑咐我每天至少閱讀一篇領域前沿文獻。”逐漸放平心態的林友培，在日常實驗之余擠出時間精讀文獻，深刻理解一篇文章的實驗方法和思路邏輯。最終，歷時三年多，經歷補充相關分析和實驗、多次改稿改圖后，他的課題研究成果于2022年10月發表在腫瘤學頂刊上。

　　于他而言，導師不僅僅教授知識、提供幫助，更是他學習和工作的榜樣。“樊嘉老師是一個在科研上精益求精、不斷進取的人，但他從不苛責我們。”林友培提到，導師常常提及的一句話是“有追求但不苛求”，在潛移默化之下，這也成為了他自己的工作原則。

　　以“平常心”踏上下一段征程

　　“作為科研工作者，除了必須堅持到底的精神之外，也要學會悅納自己。”在課題研究的前中期，知識儲備的落后使他常常感到壓力很大，也讓他認識到自身的不足。但是，當他漸漸掌握相關理論和方法，對這一領域不再陌生后，也就從中領略到了其中的妙處。

　　“學術研究并沒有標準答案，我們或是通過反復實驗探索未知領域，或是不斷嘗試發明新的材料，或是日夜耕讀、實地考察提出新的理論。一篇幾千字的文章背后可能是幾千個甚至幾萬個小時的艱苦奮斗，我們可能持續熬夜做實驗改文章，可能努力數月后卻功虧一簣，可能獨自坐在實驗室樓道里承受內心的掙扎與煎熬。”林友培說，“科研遠比想象的要艱難得多，實驗失敗更是家常便飯，只有堅持下來，才能找到自己的方向。在不斷的挫折壓力中進步是科研的常態，不必過于追求進度，一步一個腳印地踏實前進便好。”

　　▲林友培曾作為研究生代表在2023屆研究生畢業典禮上發言

　　對于未來，林友培的目標是進一步將自己的研究成果與臨床相結合，轉化成能夠廣泛應用的治療策略。在中山醫院臨床輪轉期間，他通過寫病史、查房和跟手術的方式與患者接觸，觀察到癌癥的各種表征和治療方法的優劣，這幫助他推動了肝內膽管癌研究的進展。因此，他計劃在未來的規范化培訓中，著眼于臨床問題繼續擴展和深化研究，使科研成果真正有益于腫瘤治療。“臨床和科研兩手抓，成為一位研究型醫生是我追求的最好狀態。”