復旦朱棣團隊研究結腸癌腫瘤免疫治療研究領域新進展

　　近日，藥學院研究員朱棣課題組和浙江大學研究員馮宇雄課題組合作，在結腸癌腫瘤免疫治療研究領域取得新進展。研究成果以“Pharmacological inhibition of β-catenin/BCL9 interaction overcomes resistance to immune checkpoint blockades by modulating Treg cells”為題在線發表于《科學?進展》（Science Advances）。復旦大學藥學院碩士研究生馮梅、博士研究生夏莉，哈佛大學本科生Joy Jin為該文章的共同第一作者。（論文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaau5240）

　　由結直腸癌導致的死亡在我國腫瘤死亡率中位居第四。傳統的手術和放化療等治療方法對早中期結直腸癌的治療舉足輕重，但是，晚期結直腸癌病人的治療手段則非常有限。此外，免疫檢驗點抑制劑在結直腸癌中的響應率非常低。因此，尋找更多的靶點和更有效的藥物對于提高結直腸癌的整體療效至關重要。

　　在結直腸癌中，超過九成的腫瘤存在Wnt/β-catenin通路的異常激活。Wnt通路的異常激活被認為可以正向調控腫瘤細胞的多種性能，包括增殖、存活和轉移等。另外，Wnt信號在腫瘤免疫微環境調控中也扮演重要功能，可以調控多種類型的T細胞在腫瘤中的浸潤和活性。因此，開發有效的Wnt信號通路抑制劑，不僅具備單藥治療結直腸癌的潛力，并且有可能實現對腫瘤免疫微環境的調節，從而改善PD-1抗體的響應率，具有重大的醫療價值和實踐意義。

　　此前，朱棣曾在《科學?轉化醫學》（Science Translational Medicine）上報道，可以利用“訂書釘”多肽SAH-BCL9封閉β-catenin的共激活因子BCL9的方式實現對腫瘤中Wnt信號通路的抑制。

　　在本項合作研究中，基于前期工作基礎，課題組通過大規模的化學修飾和篩選實驗，獲得了特異性的針對BCL9（β-catenin的共激活因子）的hydrocarbon stapled peptide 全烴類訂書釘多肽--hsBCL9CT24。hsBCL9CT24可以強有效的抑制Wnt通路的活性，并且在多種腫瘤模型中都展現了良好的抗腫瘤活性。更為關鍵的是，課題組發現，除了具有很好的藥代動力學特性之外，hsBCL9CT24在小動物上的毒性小，這也是hsBCL9CT24相比目前大部分的Wnt抑制劑的優勢所在。通過仔細對比hsBCL9CT24在不同品系小鼠中的抗腫瘤效果，課題組還發現，hsBCL9CT24在免疫正常的BALB/c小鼠中對CT26腫瘤的抑制作用要優于其在裸鼠中的作用。后續的實驗也進一步證明，hsBCL9CT24可以通過抑制腫瘤細胞的Wnt信號通路從而減弱Treg細胞在腫瘤中的浸潤；相反，hsBCL9CT24可以上調包括CD8+ T細胞和DC細胞在腫瘤中的含量。因此，聯用hsBCL9CT24和PD-1抑制劑可以協同性地發揮抑制腫瘤生長的效果。同時，課題組在臨床上也發現，在發生APC突變的結直腸癌中，Treg的含量顯著升高。本項研究結果表明，BCL9的抑制劑hsBCL9CT24不但可以直接抑制結直腸癌的生長，還可能在大部分Wnt信號過度激活的結直腸癌中對PD-1抑制劑起到增敏的效果。