孤獨癥小鼠“喜新不厭舊”社交缺陷下的神經編碼機制

　　社交行為是個人和人類社會生存和發展的基礎。有關大腦通過何種方式編碼社交行為信息這一科學問題，目前尚無確切答案。此外，孤獨癥、抑郁癥、精神分裂癥、社交恐懼癥或創傷后應激障礙（PTSD）等患者，均存在顯著社交識別或互動障礙，給家庭、社會和國家帶來諸多問題和負擔，當前仍缺乏行之有效的干預手段或治療方法，原因之一在于對大腦處理和編碼社交行為信息的神經機制知之甚少。

　　既往研究表明，大腦內側前額葉皮層（mPFC）在社交探索、社交恐懼和社會競爭等方面均發揮重要調控功能。當小鼠進行社交探索行為時，mPFC腦區前邊緣皮質（PrL）內部分興奮性錐體神經元活動會顯著增強，mPFC神經元集群在處理不同社交對象信息時，其活動表現出較強的異質性，而且mPFC腦區內抑制性GABA能中間神經元也同社交行為密切相關，然而，由于缺乏在體單細胞分辨率水平、實時動態可視化的神經編碼研究方法，這些不同亞型神經元集群是如何編碼特定社交對象信息的尚不明了。

　　近日，軍事醫學研究院吳海濤實驗室、北京大學未來技術學院分子醫學研究所、IDG麥戈文腦科學研究所陳良怡實驗室，以及北京大學工學院張玨實驗室合作，在 Science Advances 期刊發表了題為：Encoding of social novelty by sparse GABAergic neural ensembles in the prelimbic cortex 的研究論文。該研究解析了孤獨癥小鼠“喜新不厭舊”社交缺陷下的神經編碼機制。

　　該研究在陳良怡實驗室和程和平院士團隊聯合開發兩代高時空分辨率的微型化雙光子顯微成像系統基礎上，通過建立改進型小鼠兩箱社交行為學研究范式，利用MeCP2轉基因孤獨癥小鼠模型和細胞亞型特異性Cre小鼠，借助微型化雙光子顯微鏡鈣成像技術，結合基于Tet-off系統的細胞特異性化學遺傳學操控技術、CRISPR-Cas9介導的基因編輯和功能挽救等前沿技術，系統探討了正常和孤獨癥小鼠模型不同社交行為過程中，PrL腦區內不同亞型神經元集群編碼特定社交信息的模式差異。

　　首先，借助微型化雙光子鈣成像技術，研究人員發現在小鼠自由社交活動過程中，PrL腦區內抑制性中間神經元較之于興奮性錐體神經元具有更強的相關性。數學分析揭示其中存在稀疏分布的“社交特異”神經元，與之前研究的“社交相關”神經元不同，它們特異性地參與了同“陌生”或“熟悉”老鼠的社交行為。通過化學遺傳學技術，特異性抑制社交行為過程中被激活的這些抑制性中間神經元亞群，能夠顯著破壞小鼠社交偏好及社交新穎性行為。提示PrL腦區內這群稀疏分布的中間神經元集群在調控小鼠社交偏好性以及“喜新厭舊”行為模式中，扮演著極為關鍵的角色。

　　進一步，研究人員在進行小鼠兩箱社交行為學觀察時發現，MeCP2轉基因孤獨癥小鼠社交偏好性并無顯著缺陷，但會喪失典型的“喜新厭舊”樣社交新穎性行為。利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，在MeCP2轉基因孤獨癥小鼠PrL腦區中間神經元內特異性剔除外源性MeCP2轉基因后，可顯著挽救孤獨癥小鼠“喜新厭舊”樣社交缺陷表型。表明PrL腦區抑制性中間神經元內過表達MeCP2轉基因可能是誘發孤獨癥小鼠產生社交新穎性行為缺陷的罪魁禍首。

　　最后，通過系統分析野生型和MeCP2轉基因孤獨癥小鼠模型PrL皮層內編碼“陌生”和“熟悉”社交對象信息、且稀疏分布的抑制性中間神經元鈣信號動力學特征，研究人員發現，當野生型小鼠分別與“陌生”或“熟悉“小鼠發生社交時，其PrL皮層中編碼相關社交對象特異性神經元的發放概率、鈣信號變化幅度以及達峰時間均存在顯著差別。這兩群細胞通過“蹺蹺板”式的協同增強效應，幫助小鼠確定面對不同類型對象采取不同的社交策略。而孤獨癥小鼠PrL腦區內相關神經元集群均明顯異常，總體表現為“陌生”或“熟悉”社交對象引起社交特異神經元間反應差異消失，從而無法區分“陌生”和“熟悉”不同社交對象之間的差別，最終導致社交新穎性行為缺陷。

　　綜上，該研究工作發現在小鼠前額葉皮層內存在一群稀疏分布的中間神經元集群，分別負責編碼社交行為中的“熟悉”和“陌生”社交對象信息，這些稀疏分布的神經集群在調控小鼠社交行為，尤其是社交新穎性行為中發揮著重要作用，揭示了個體在面對不同類型對象進行社交行為時的神經編碼機制。該研究為深入理解孤獨癥等神經精神疾病患者社交行為缺陷的神經機制，探索精準靶向診療新策略提供了新的證據和線索。