實驗室里的“迷你腫瘤”竟成為她抗擊“癌癥之王”的關鍵

　　只有大約15%的晚期胰腺癌病人在確診能存活兩年。Margaret Schwarzhans確診后已經堅持了2年半，而且狀態俱佳。 雖然很難說她為什么這么幸運，但她有一部分歸功于她的精神狀態。

54歲的Schwarzhans每天冥想，一周做幾次瑜伽，定期散步。她曾是一名護士，她用鼓舞人心的語錄裝飾自己的房子和汽車，并畫出令人振奮的圖畫。她偶爾會從一個廚師的女兒那里做家常菜。 那是她治療的重點。

她說，在好日子里，她幾乎可以忘記自己得了癌癥。

而她治療方案的另一部分來自于在波士頓貝絲以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的一項實驗性研究。在那里，利用從她體內獲得的腫瘤組織生成的“迷你腫瘤”正在實驗室的培養皿里接受各種藥物的治療。如果一種藥物能夠殺死培養皿中的迷你腫瘤，那么醫生們有理由相信這種藥物在她體內也可能起作用。這項臨床試驗的全稱是“利用類器官進行個體化療法（Harnessing Organoids for Personalized Therapy），它有一個很恰當的縮寫，那就是”希望“（HOPE）。 病人自己的腫瘤細胞是在個性化癌癥治療的第一步上生長和測試的。這個早期的試驗，第一個關于類器官藥物反應的報告被生成并提交給醫生的試驗，并不是為了指導治療；這將在第二階段試驗中進行。但是最主要的研究者已經使用了治療患者的結果，考慮到在最常見的治療失敗后她應該嘗試哪種藥物。 Joseph Grossman博士領導了用于個性化治療（或希望）研究的器官組織，目前已經注冊了76名患者，并且從十幾個人中培育出適合于藥物測試的腫瘤組織器官。格羅斯曼和其他人已經發現了十幾個細胞和老鼠的初步數據，他們發現這樣的個體器官是可以預測的。

腫瘤類器官（圖片來源：哥倫比亞大學）

　　腫瘤類器官——體內腫瘤的化身

　　使用類器官來指導新藥開發和治療選擇近年來正在成為一個重要的醫學研究方向。類器官是利用人體的健康組織或者疾病組織，在實驗室的培養皿里，生成模擬人體組織結構的三維立體組織。而利用腫瘤組織培養的類器官能夠模擬體內腫瘤的多種特征，因此也成為美國癌癥登月計劃（Cancer Moonshot）致力開發的技術之一。這一技術的基本理念并不復雜。以前我們在治療細菌感染的時候會在體外培養細菌，然后用各種抗生素處理這些體外培養的細菌，看看哪種抗生素能夠達到殺菌的效果。類器官指導療法選擇的原理和細菌學研究的理念是一樣的。

　　哈佛大學（Harvard University）醫學院的Senthil K Muthuswamy博士是開發類器官方面的專家之一。他的實驗室已經在培養類器官模型領域摸爬滾打了20年。將腫瘤組織培養成迷你腫瘤說起來簡單，但是真正做到并不是一件容易的事。以胰腺癌為例，從患者體內獲得的腫瘤組織中包含很多正常細胞，有的時候，從組織中獲得的癌細胞少得可憐。研究人員需要找出擴增這些癌細胞的方法，但是又不能讓它們在體外環境中發生太多變化，和體內的癌細胞相比變得面目全非。

利用迷你腫瘤指導臨床用藥的流程示意圖（圖片來源：參考資料[3]）

　　而且，生成迷你腫瘤，并且用它們來指導該使用什么療法是一個“和時間賽跑“的過程。患者的腫瘤在不斷增殖和進化，如果生成迷你腫瘤的時間過長，得到的結果不但可能沒有多大意義，而且也來不及在患者身上產生療效。Muthuswamy博士的團隊經過多年的研究，將培養迷你腫瘤和進行藥物篩選的過程壓縮到12-14周。在去年2月，”希望“研究正式啟動。

　　量身定制的治療過程

　　2018年的時候，瑪格麗特還在麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）接受治療。她接受的3種藥物構成的組合療法雖然控制住了病情，但是帶來的副作用卻日漸增加，惡心、嘔吐、腹瀉、異常疲憊，她的手和腳部的神經痛也愈演愈烈。因為副作用太難以忍受，她不得不暫停用藥。

　　這時候，Muthuswamy博士團隊的約瑟夫·格羅斯曼（Joseph Grossman）博士說服了她參加了“希望“研究。研究人員利用她的淋巴結活檢組織，在實驗室中生成了迷你腫瘤。根據對迷你腫瘤的藥物篩選，格羅斯曼博士在今年年初開始對瑪格麗特進行治療。

　　基于腫瘤的遺傳學信息和迷你腫瘤實驗的結果，格羅斯曼博士為瑪格麗特設計了由兩種藥物組成的全新組合療法。這個新的組合成功延緩了腫瘤的生長，她的病情穩定下來，但是標志癌癥進展的標志物過了不久又開始升高了。

格羅斯曼博士（圖片來源：哈佛大學官網）

　　這時候迷你腫瘤的實驗發現，原先瑪格麗特服用的3種藥物中有一種藥物不但似乎對癌細胞沒有什么作用，而且是導致嚴重副作用的重要因素。于是格羅斯曼博士去掉了這種藥物，讓瑪格麗特繼續服用其它兩種藥物。這一次，腫瘤的生長再度得到控制，而且瑪格麗特沒有經受很多副作用。

　　當與癌癥相關的標志物再度升高時，格羅斯曼博士基于迷你腫瘤的實驗結果，又給瑪格麗特換了一種標準療法。這個過程已經持續了9個月，瑪格麗特不但沒有經受多少副作用，她的癌癥也沒有繼續擴展。“目前，任何一種治療胰腺癌的化療藥物有效的可能都不到一半，”格羅斯曼博士說：“而這項實驗讓我們能夠更理性地對藥物進行選擇。”

　　活在當下，留下回憶

　　目前，“希望”研究招募了76名患者，其中十幾名患者的迷你腫瘤適合進行藥物篩選。初步結果表明，從迷你腫瘤中獲得的療效信息可以預測藥物在患者中的表現。格羅斯曼博士對這些結果仍然非常謹慎，他表明這些結果還沒有被其它研究驗證。而且，他深知瑪格麗特體內的腫瘤仍然在不斷進化。他可能需要再次從她體內獲取新的腫瘤組織，才能培養出體現腫瘤進化的迷你腫瘤。

　　最終，控制瑪格麗特癌癥病情的關鍵在于有效療法的存在。即便有了迷你腫瘤，如果不知道該嘗試什么藥物去治療也是枉然。“有的患者，我們嘗試了10種、20種藥物，沒有一種有效，這是非常令人沮喪的事。”

　　對于瑪格麗特來說，這種治療策略幫助她在控制癌癥的同時，擁有了高質量的生活。她說：“我可以選擇縮在沙發里為余生哭泣，但是那樣只會讓我錯過生命中最后這一段時間的經歷。或者我可以專注于積極的那一面，活在當下，留下回憶。”

　　參考資料：

　　[1] Growing tumors in a dish, scientists try to personalize pancreatic cancer treatment. Retrieved October 4, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/04/pancreatic-cancer-tumors-in-a-dish/

　　[2] Tuveson and Clevers. (2019). Cancer modeling meets human organoid technology. Science, DOI: 10.1126/science.aaw6985.

　　[3] Aberle et al., (2018). Patient-derived organoid models help define personalized management of gastro-intestinal cancer. Br J Surg. doi: 10.1002/bjs.10726

　　[4] MUTHUSWAMY LAB. Retrieved October 4, 2019, from https://www.muthuswamylab.org/

　　[5] Trials Take Aim at Pancreatic Cancer. Retrieved October 4, 2019, from https://www.bidmc.org/-/media/files/beth-israel-org/centers-and-departments/cancer-center/fyi-winter-2018.ashx