巨噬細胞通過模式識別受體等機制，識別細菌的各種組分，能啟動炎癥反應、吞噬細菌或者導致感染巨噬細胞發生焦亡等，在宿主防御細菌感染中發揮重要作用。在感染細菌或被LPS激活后，巨噬細胞發生顯著的葡萄糖代謝變化，包括有氧糖酵解、磷酸戊糖途徑、三羧酸循環。葡萄糖代謝不僅與巨噬細胞介導的炎癥反應密切相關，也與細胞自噬或吞噬功能相關。葡萄糖能量代謝不足會導致細胞ATP水平下降，激活能量傳感器AMPK相關的信號通路，促進自噬。那么在應對細菌感染時，巨噬細胞通過哪些關鍵分子及信號通路，能將炎癥反應、細胞焦亡、吞噬清除細菌與葡萄糖代謝緊密聯系整合在一起，從而影響宿主抗細菌感染的進程呢？
近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心王紅艷團隊與上海大學及蘇州大學研究團隊合作，以FLT4/VEGFR3 activates AMPK to coordinate glycometabolic reprogramming with autophagy and inflammasome activation for bacterial elimination為題在Autophagy上發表研究成果。該研究揭示了巨噬細胞表面的酪氨酸激酶受體VEGFR3與AMPK形成的信號軸能整合糖代謝、炎癥小體活化、細胞焦亡和吞噬清除細菌的功能。
研究人員前期的工作發現細菌感染的巨噬細胞誘導性上調表面受體VEGFR3（血管內皮生長因子受體-3，又稱FLT4）和相應配體VEGFC的表達。在該研究中，通過分析敗血癥小鼠模型肝臟組織中葡萄糖代謝譜，發現與野生小鼠相比，VEGFR3缺陷小鼠明顯降低磷酸戊糖途徑、NAD(P)H含量、三羧酸循環中間產物檸檬酸，這些代謝產物能參與巨噬細胞清除細菌的功能；VEGFR3缺陷小鼠也同時上調了琥珀酸和乳酸等促炎代謝物在肝臟組織中的水平。巨噬細胞通過VEGFR3增加吞噬、ROS產生和自噬體的成熟，促進細菌清除；同時也能抑制caspase-1介導的炎癥小體活化和巨噬細胞的焦亡；這些功能伴隨著上述糖代謝產物的相應變化。在分子機制上，VEGFR3結合并促進AMPKα亞基中Y247和Y441/442的磷酸化，進而激活AMPK。利用AMPK激動劑AICAR能夠有效回復VEGFR3突變體對糖代謝重編程和炎癥小體活化的作用。
巨噬細胞利用VEGFR3-AMPK信號軸整合糖代謝、炎癥小體活化和焦亡、吞噬細菌