幽門螺桿菌與胃癌：如何清除是關鍵

　　幽門螺桿菌（H pylori，Hp）感染與多種疾病相關，包括胃炎及胃腺癌。關于 Hp 清除是否可預防癌癥，還是僅降低其發病風險，目前還無明確的結論。此外，有研究提出幽門螺桿菌感染對機體還可能有一定益處（如降低肥胖或兒童哮喘的風險等），但證據也尚不充分。讓我們通過這篇文章學習下 Hp 感染的影響、清除 Hp 的益處。

　　Hp：胃癌的首要病因

　　Hp 感染是胃癌的首要病因，但該細菌本身還不足以引發胃癌，需要其他因素的參與，且 Hp 并不是胃癌的唯一病因，Epstein-Barr 病毒感染、宿主基因異常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相關近端癌癥等，也占了胃腺癌的 3%～5%。因此，即使不存在Hp感染，胃腺癌也不會完全消失。

　　胃癌是全世界癌癥死亡的主要原因。2014 年 11 月，WHO 發表了一篇題為《幽門螺桿菌根除作為預防胃癌的措施》的工作報告。2015 年初發表了關于 Hp 性胃炎的京都全球共識意見。

　　該意見指出，無論病人是否出現癥狀，也不論是否有消化性潰瘍和胃癌等并發癥，胃炎應該被定義為一種傳染病；Hp 感染者應給予根除治療，除非患者本身的狀況不允許；消滅 Hp 可降低胃癌的風險。風險降低的程度取決于細菌感染的時間、感染的嚴重程度以及萎縮性損傷的程度。

　　總之，目前的問題是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除 Hp。然而，清除 Hp 在一些國家可能是可行的，但對于發展中國家（如印度）而言，其衛生水平較差、生活水平較低以及全民治療的成本巨大，因此很難開展。但隨著對 Hp 相關疾病機制的進一步了解，Hp 疫苗的開發有望得到突破。

　　胃癌的二級預防

　　1. 萎縮性胃炎

　　萎縮性胃炎是胃癌的一種癌前疾病，可引起胃酸分泌減少或缺失，進而導致胃內微生物組的改變。由于胃粘膜的損傷程度不一，因此個體感染 Hp 后的臨床表現多樣。但清除 Hp 可阻止萎縮的進展，并可能部分地逆轉病變，從而降低胃癌的風險。

　　盡管如此，當癌前疾病進展到某一階段時，仍具有形成癌癥的高危風險。由此，二級預防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。

　　2. 內鏡監測、血清胃蛋白酶原檢測

　　除內鏡監測外，二級預防還包括檢測血清胃蛋白酶原的水平，后者可與胃癌的發病風險相關且避免了反復的內鏡檢查；患者的潛在風險還可通過病理分期系統具體確定。

　　清除 Hp 對預防胃癌的效果

　　Hp 根除對于胃癌的預防效果取決于患者當時的癌癥風險。例如，對非萎縮性胃炎患者可完全或幾乎完全預防癌癥。胃粘膜發生不可逆變化的患者有高危風險，但清除 Hp 可確保其風險不再增加。危險分層還能識別在 Hp 根除后的二級預防方案中獲益的患者。

　　Hp 根除對高死亡風險的癌癥患者有益，如早期胃癌（胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下層，有或無區域淋巴結轉移）患者。對于早期胃癌行內鏡下治療的患者，若存在 Hp 感染，其再次發展為胃癌的幾率從每年的 1% 上升到 4% 以上。而 Hp 根除可將該風險降低至 1/3 左右。

　　研究表明，Hp 通過對胃上皮造成持續的急慢性炎癥，導致遺傳學不穩定性，相關細胞發生遺傳學和表觀遺傳學變化，進而進展為胃癌。

　　在腫瘤進展過程中，胃癌細胞還可獲得逃避免疫殺傷、抑制免疫反應及遠處轉移的能力。Hp 和其他胃內微生物（內源性因子及外源性因子等）的相互作用也可產生致癌物質。環境因素（尤其是飲食），也是重要的胃癌危險因子。

　　Hp 誘導的炎癥可引起胃上皮細胞轉化，并導致胃內微環境的改變，增加了 DNA 損傷和體細胞突變的幾率。Hp 還可誘導 CpG 島的甲基化，尤其是編碼抑癌基因的基因位點，如 E-cadherin。Hp 還可刺激胞苷脫氨酶活化，后者可引起核苷酸的改變。此外，Hp 感染可導致 DNA 雙鏈斷裂、miRNA 表達增加，以及遺傳不穩定性增加。大多數的 Hp 相關事件可在 Hp 清除后得以逆轉。

　　更高毒性的 Hp 菌株（如CagA 陽性菌株）將增加胃癌的風險。但目前尚未明確特定的毒力因子與疾病之間的關系。菌株的毒性與炎癥反應程度密切相關，可做為評估炎癥嚴重度的標志物。所有的 Hp 菌株都可引起胃炎，而毒性最強和最弱的菌株發生胃癌的風險相差不到 3 倍。因此有意見表明 Hp 菌株應全部清除，而不論細菌毒性如何。

　　Hp 清除的臨床研究

　　Hp 清除后可消除有害刺激，并促進炎癥消退。但是，炎癥的消退也是抗炎因子之間相互協調的結果，因此尚未明確 Hp 相關炎癥是否因殺菌作用而消退。

　　有證據表明萎縮性胃炎或胃壁萎縮可部分逆轉，如在 Hp 發現之前，一些研究表明，皮質類固醇療法可部分逆轉萎縮性胃炎的胃壁細胞和主細胞。但患者開展 Hp 清除療法后的相關觀察結果尚未明確。

　　臨床研究及動物實驗證明，tamoxifen 可引起腸道異型增生的部分逆轉，而 ADP 核糖基化抑制劑（如 Olaparib 和前列腺素 E2）也可引起相同的結果。這些有趣的研究表明，萎縮性胃炎的逆轉是可行的。但是腸道異型增生的逆轉對于胃癌發生的影響尚未明確，這是因為轉化過程中會形成粘膜的基因不穩定性。因此在開展萎縮性胃炎病變逆轉的相關研究時，需評估胃癌的發病風險。

　　目前，全基因組測序已經驗證了促進胃癌發生的相關因素，因此已經形成分層分子學分類系統，對胃癌的不同病因（如 Hp 或 Epstein Barr 病毒）及基因學進行分類。

　　如何清除 Hp？

　　從理論上講，抗 Hp 感染是相對簡單的，該菌體一直對多種抗生素敏感。一直以來，清除療法的劑量、持續時間和治療方案組合都在改進，但很少需要考慮細菌的耐藥性問題。

　　當前，克拉霉素方案臨床效果的降低對治療產生了一定的困擾，因為該方案是一些地方機構唯一的治療方法。一些研究表明，新藥物組合的序貫療法具有更好的臨床效果。然而，在沒有出現克拉霉素抗藥性的情況下，包含克拉霉素和甲硝唑的四藥聯合方案（順序、序貫或混合療法）具有相似的高效性。

　　新的療法（如序貫療法）包含第三種抗生素（甲硝唑或替硝唑），因此該療法僅在克拉霉素抗藥及甲硝唑低耐藥的情況下才優于三聯療法。在意大利人群中的研究反復證實序貫療法優于三聯治療，因此有研究在高甲硝唑耐藥的人群中進行驗證，結果表明該療法并不理想。因此，序貫療法在某些人群中并不優于傳統的三聯療法。

　　目前研究者們認識到，在研究病人的臨床效果之前，應收集各種抗菌劑耐藥性的數據（單獨地及聯合地），以保證該結果具有普遍性而非特定性。在很多比較性研究中，結果完全依賴于人群的耐藥性模式。在克拉霉素 14 天治療低耐藥的人群中，10 天的序貫療法是相當于或略優于三聯療法的。因此，序貫治療在意大利被認為優于其他治療，而在韓國則無效。因此許多甚至大多數的比較性研究不適用于其他人群，除非研究中有耐藥性評估。

　　在分析研究任何抗菌藥物的效果時，應重視耐藥性對于效果的影響。一般而言，受試者治愈率達 95% 左右時，才為有效。而為了保證臨床有效性，應保證至少 90% 受試者對該藥物敏感。而在過去，所謂新組合療法的優勢性研究，往往是將其與臨床治愈率很低的藥物（如已產生耐藥性的藥物）進行對比，因此這些結果的可信度值得進一步驗證。

　　個體化治療

　　Hp 的清除療法較為簡單，醫務人員應考慮藥物的有效性、可耐受性（如是否有過敏或副作用）、成本及耐藥模式，再依據現有的經驗給予藥物治療。

　　盡管克拉霉素耐藥性的快速分子檢測是可行的且已經實現商品化，但目前預處理測試的使用并不廣泛。對于藥敏檢測尚未普及的一些地區，最好的建議是采取既往有效的方案并定期隨訪，以確保菌株的完全清除。

　　目前有許多方案可以實現 95% 及以上的殺菌率，包括克拉霉素 14 天療法或甲硝唑三聯療法、序貫治療、聯合治療、左氧氟沙星三聯療法等。對于大部分的美國人群，對克拉霉素和甲硝唑組合的耐藥是罕見的，因此該方案為治療的首選。如果患者的療效不佳，再考慮應用鉍劑四聯療法。

　　治療失敗的可能原因

　　1. 假陽性

　　13C 尿素呼氣試驗是一種常用的檢測 Hp 的方法。然而，一些研究表明該試驗可出現假陽性結果，且常在結果接近臨界值時出現。該問題最常見于萎縮性胃炎患者，可能是由于機體內非 Hp 相關性尿素酶的存在。

　　假陽性結果可產生抗菌藥物治療失敗的錯誤結論，尤其高發于嘗試過多種治療方案的人群。檸檬酸或蘋果酸輔助治療是否能降低假陽性，還需要進一步的研究證實。未來的治療方案應更加注重個體化治療，新的分子生物學方法的應用，如對糞便或活檢組織進行藥物敏感性檢測，可允許對治療方案進行適當的調整。

　　2. 東西方差異

　　研究者還嘗試了阿莫西林和大劑量質子泵抑制劑雙聯療法，結果表明該方案在亞洲很成功，但對于西方人群結果不理想。

　　今后的發展方向還包括對胃內 pH 值更好地控制及對阿莫西林動力學的進一步了解。在許多國家，四環素仍然難以獲得；需要證實是否能用多西環素取代。此外，新藥（如solithromycin）的有效性也將得到進一步的證實。

　　3. 清除 Hp 給食管腺癌、兒童哮喘和肥胖帶來的獲益微乎其微

　　隨著人們認識的加深，一些與Hp清除相關的陽性效應也可能會被發現。Hp已被證實通過直接的干擾代謝或者間接的慢性炎癥作用而與多種疾病相關。而在一篇綜述中，Julie Parsonnet 對 Hp 是否可降低免疫失調性疾病（如哮喘、食管癌、Barrett食管、胃食管疾病、炎癥性腸病），感染性疾病（如結核病、胃腸炎）及肥胖風險的研究進行了分析。

　　總體而言，文章對于這些證據持懷疑態度，其結論認為，Hp帶來的益處是微乎其微的。