冠心病是一種慢性進展性的心血管疾病，而冠狀動脈粥樣硬化占冠心病的
95％-99％。動脈粥樣硬化緩慢發展直至產生管腔的狹窄，引起相應的臨床癥狀需要很長的時間。動脈粥樣硬化發生的原因和機制尚且不是非常清楚。目前主要有三種學說，脂質浸潤學說、血栓形成學說、損傷反應學說，近些年，隨著一些炎癥因子的檢測出來，提出動脈硬化是一種慢性炎癥過程。血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL—C）升高是動脈粥樣硬化發生、發展的必備條件。各國在調脂治療的指南中均明確表示：為防止冠心病，調脂治療的首要目標是降低LDL-C水平。當血漿LDL-C<1.9
mmol／L（75
mg／d1）時，動脈粥樣硬化斑塊的進展即可停止，積極降低LDL-C能顯著減少冠心病的致殘率和病死率。因此，降低LDL-C是目前冠心病防止中的首要目標。
長久以來，藥物治療是動脈粥樣硬化斑塊逆轉或者消退是心血管臨床疾病研究的熱點。藥物降脂治療主要有他汀類、膽酸多價螯合劑即樹脂類、纖維酸衍生物即貝特類、煙酸類及膽固醇吸收抑制劑五大類，它們都有降低LDL-C的功用，只是強度有大有小，以他汀類最強。選擇一種藥物或者聯合用藥取決于藥物的作用機制、患者本身的血脂水平、心血管危險因素、治療目標值和禁忌癥，藥物選擇也受到使用調脂藥物后降低心血管事件的臨床研究結果的影響。近些年來，指南推薦降低
LDL-C是否越低越好，LDL-C水平應該控制在多少，是否通過加大他汀類劑量來降低
LDL-C，近些年來，國內外的專家們仍有爭議。下面匯總一下近十余年來，強化降脂治療方面的研究進展。
1. 他汀類藥物大型研究回顧
1.1 HPS
心臟保護研究（ Heart Protection Study , 簡稱HPS研究），在1994年7 月-1997年5月納入20 ,536
名40歲一80歲患有冠心病或其他動脈疾病、糖尿病的患者， 隨機分入辛伐他汀（
40mg/d）和安慰劑組，隨訪5年。其中基線LDL-C低于2.98 mmol／L（115
mg／d1，平均104）的患者經辛伐他汀治療LDL-C降至1.86 mmol／L（72
mg／d1），冠心病危險性降低21％。HPS最重要的發現在于，降脂治療適用于各種基礎水平的LDL-C，不論LDL-C＜116mg/dl和116-135mg/dl，還是＞135mg/dl，血管事件可分別降低21％、26％和20％。有發生主要血管事件（包括伴有DM、HTN、PVD或腦血管疾病）危險的人群，不管其LDL-C基礎水平如何，均可受益于他汀類治療，該研究有助于我們把治療策略從治療高LDL-C血癥轉向油CVD
高危險的人群。2011年11月23日柳葉刀再次公布HPS延長隨訪結果，在應用辛伐他汀降低LDL膽固醇5年內觀察到的對血管合并癥和死亡的預防作用，在治療結束后又持續存在了近6年，而且隨訪期間也未觀察到新的安全性問題，所以醫生們不用擔心長期應用他汀藥物降低LDL膽固醇的安全性。
1.2 REVERSAL
2003年11月，美國AHA年會上公布了REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with
Aggressive Lipid Lowering,
REVERSAL強化降脂逆轉冠狀動脈粥樣硬化）的研究報告。這項研究是全球首個對最主要降脂藥物的直接比較研究，是首個劑量相關研究。該研究是比較中等劑量和強化高劑量他汀類治療減慢用血管內超聲（IVUS）評價的冠狀動脈粥樣硬化的進展。同時。它也是第一次將血管內超聲檢查引人大規模前瞻性降脂藥藥效的研究。REVERSAL研究為隨機、雙盲、平行組的臨床試驗，502例經血管造影證實的CHD患者隨機接受40mg/d普伐他汀和80mg/d阿托伐他汀治療18個月，主要終點通過冠狀動脈血管內超聲（IVUS）定量評估整個冠狀動脈斑塊總體積（total
plaque volume, TPV）在干預前后的18個月的變化百分率。結果顯示，阿托伐他汀組和普伐他汀組的LDL-C分別下降46 ％和25
％（P<0.0001）；達標率（≤100 mg/dl）分別為97
％和67％；與基線比，普伐他汀組的TPV增加2.7％（P=0.001），而阿托伐他汀組TPV減少0.4％（P=0.98），阿托伐他汀組TPV變化與普伐他汀組有顯著差別（P=0.024）。與動脈粥樣硬化進展速率相關的LDL-C、hsCRP、ApoB100和HDL-C水平，也相應發生改變。上述結果表明阿托伐他汀對動脈粥樣硬化病灶進展有顯著延緩和逆轉作用，強化他汀治療終止了冠狀動脈斑塊的進展，
而用標準劑量他汀治療的研究僅顯示斑塊的進展延緩。盡管該研究采用替代結果，缺乏硬性臨床終點，但REVERSAL研究提供了支持強化他汀類治療減慢高危人群CHD進展的生化和病理生理數據。
那么阿托伐他汀逆轉斑塊的機制是由于血脂水平的降低還是其他的作用機制，多項阿托伐他汀研究顯示，在血脂水平沒有明顯降低的時候，血管內皮功能已經開始恢復，這說明他汀類藥物有降脂之外的益處，比如誘導內皮祖細胞增殖，主要是通過PI-3K旁路調節多個細胞周期調節基因，從而抑制內皮細胞衰老，促進細胞增殖，增強內皮祖細胞的粘附和遷移活性，促進內皮修復，通過旁路途徑增加
PPARγ表達，促進膽固醇外流，使膽固醇向巨噬細胞外的輸出增多，泡沫細胞生成減少。
1.3 PROVE-IT
2004年3月，美國ACC年會上公布了PROVE-IT（在急性冠脈綜合征患者中進行強化與中等劑量他汀類藥物治療比較），該項研究為前瞻性雙盲隨機試驗，首次對比了兩種不同劑量他汀類藥物對心血管預后終點的影響。該研究入選了4162例10d內因ACS而住院的患者，隨機予以普伐他汀40mg/d（標準治療）及阿托伐他汀80mg
/d（強化治療）。結果顯示阿托伐他汀80mg/d強化降脂明顯優于普伐他汀
40mg/d，能將LDL-C平均水平降至62mg/dl，而普伐他汀只降低LDL-C至95mg/dl，終點事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩定心絞痛需再次住院或需行PCI治療）發生率為22.4％，能使終點事件相對降低16％（p=0.05）；并且，其優勢從試驗開始30天起就顯示出來并保持到終點。阿托伐他汀強化降脂可在30天時如此之早開始獲益是出人意料的，而且LDL-C水平降至了62mg/dl，明顯低于AVERT、MIRACLE和
REVERSAL試驗，未見腦出血、癌癥增多。之前的研究認為CHD患者經中等強度他汀類藥物治療降LDL-C至靶目標值＜100mg/dl已經足夠，但是此項研究提示強化他汀治療，降LDL-C降至70mg/dl以下，能對ACS患者提供更大的保護。
REVERSAL試驗結果表明，隨訪18個月，普伐他汀40mg/d組仍可見斑塊的進展，但阿托伐他汀（80mg/d）強化降脂組中止了斑塊進展，兩組差別顯著。REVERSAL證實強化降脂阻止動脈粥樣硬化疾病的生物學進展，而RROVE-IT進一步提供了強化降脂對預后硬終點的改善，從而獲得了阿托伐他汀干預冠心病的全面證據。遵循循證醫學的原則，對于ACS的高危患者不但要選用有效藥物，同時要選擇充分劑量，實現雙有效—有效藥物+有效劑量。
1.4 TNT
2004年3月，美國ACC年會上公布了TNT（intensive lipid lowering with atorvastatin in
patients with stable coronary
disease）研究結果，旨在明確LDL-C降至100mg/dl以下是否可提供額外的益處。該研究中，10001例LDL-
C＜130mg/dl的CHD患者，隨機接受10mg/d或先80mg/d阿托伐他汀治療達標后再維持
10mg/d。隨訪4.9年，結果顯示：LDL-C平均水平，阿托伐他汀80mg/d組降到77mg
/dl,10mg/d組降到101mg/dl。前者的心血管事件的相對危險較后者減少22％（p<0.001），冠心病死亡兩組未見統計學差異。阿托伐他汀80mg/d組非血管事件死亡人數多于阿托伐他汀40mg/d組，使總死亡發生率在兩組間也未見統計學差異。安全性方面，不管是與治療相關的不良事件還是由此導致試驗終止的比例，阿托伐他汀80mg/d組明顯比阿托伐他汀40mg/d組多。研究表明穩定性CHD患者LDL-C降至
100mg/dl以下仍可獲益，對此項研究結果，專家們發表不同的評論，有的人認為高劑量強化降脂使LDL-C降的越低越好，但也有人對此表示質疑，強化降脂治療仍需更多的證據。