復發性流產（RPL）是婦產科常見的一種并發癥，根據文獻報道，復發性流產約占所有妊娠婦女的15–25%，已婚婦女發生一次自然流產的約為15%，兩次者約為4%，三次或三次以上者約為3%。我們把自然流產連續發生三次或三次以上者稱為習慣性流產[1]。
各國對復發性流產的定義略有差異。美國生殖醫學學會（ASRM）的標準是 2 次或 2 次以上妊娠失敗[1]。英國皇家婦產科醫師協會（RCOG）則定義為與同一性伴侶連續發生 3 次或 3 次以上并于妊娠 24 周前的胎兒丟失[2]。中國專家共識認為，鑒于我國的國情和臨床實踐，建議將連續發生自然流產2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復發性流產，包括連續發生的生化妊娠。強調流產的連續性和重視流產的再發風險[3]。
復發性流產患者經歷多次的妊娠和多次流產，部分患者發生流產次數甚至高達7-8次，不但給患者本人身心帶來極大痛苦，而且由此可能導致家庭的不和與婚姻的破裂。因此，探尋其病因，尋找合適、有效的治療方法具有非常重要的意義。
復發性流產的病因
引起復發性流產的病因是多方面的，病因復雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態、孕婦全身性疾病及環境因素等有關。因篇幅原因，各種原因引起復發性流產的機制在此不進行展開。
復發性流產的診斷
復發性流產的診斷方法，首先醫生根據孕婦的病史陳述進行分析。
中國專家觀點或推薦是：
應詳細詢問夫婦雙方的病史，包括夫婦雙方的年齡、患者的月經史、婚育史、家族史、手術史、有無內科合并癥、有無傳染病史以及其他既往史、生活習慣（吸煙、飲酒等）、不良環境暴露、體質指數（BMI）等。
婚育史主要包括妊娠次數及每次妊娠結局，包括生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎、人工流產、自然流產、胎兒生長受限、羊水過少、胎兒畸形、引產、早產、足月產等，如為復發性流產，則應記錄每次流產孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、胎兒有無畸形及是否進行過流產物染色體核型分析、每次流產的治療經過和用藥情況。
家族史主要包括家族成員有無不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近親婚配史等。對初次就診的復發性流產患者應仔細采集病史及家族史，有助于初步評估患者可能的流產原因和預后，以便更有針對性地進行病因學篩查。
在獲得患者的病史資料后，醫生會決定進行以下的檢查：
子宮檢查：子宮內膜異位或子宮形狀異常可導致復發性流產。這方面檢查包括子宮輸卵管造影（HSG）、宮腔鏡檢查、經陰道超聲檢查、子宮內膜活檢。
復發性流產的實驗室檢查
1.血液檢查
血液檢查是一種非侵入性（無創性）的方法，可以確定是否存在潛在健康狀況、激素失調或基因突變等可能導致復發性流產的證據。包括：
①狼瘡抗凝抗體：這項檢查是診斷抗磷脂綜合征引起的復發性流產的標志物之一；
②抗心磷脂抗體：這項檢查也是診斷抗磷脂綜合征引起的復發性流產的另一標志物；
中國專家共識建議常用的免疫指標包括：
ANA譜，包括可提取核抗原抗體（ENA）（如SSA、SSB、URNP、抗核小體抗體等）、抗雙鏈DNA抗體（anti-dsDNA）等、標準抗磷脂抗體（包括LA、aCL IgG/IgM亞型、抗β2-GP1抗體IgG/IgM亞型）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）、抗中性粒細胞抗體（ANCA）、甲狀腺過氧化物酶（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、ESR、補體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。考慮到實驗誤差建議篩查至少3次，每次間隔4-6周（抗磷脂抗體至少間隔12周，2次陽性才能診斷抗磷脂綜合征，aCL需中高滴度陽性），ANA譜檢測推薦采用間接免疫熒光方法，反復1∶80陽性以上臨床意義明確。不推薦進行抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體篩查[3,4]。
③亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因突變：該基因突變可損害身體吸收葉酸的能力，并可能與流產風險增加有關；
④凝血功能檢測：
中國專家共識建議推薦對復發性流產患者進行易栓癥篩查的常用指標包括：
凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（aPTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板聚集率等。此外，有條件者可開展血栓彈力圖（TEG）、凝血酶抗凝血酶復合物（TAT）、血栓調節蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、凝血酶原等因子的功能檢測，必要時可進行遺傳性易栓癥基因篩查[3,4]。
⑤甲狀腺激素檢查：
中國專家共識的觀點和建議是對復發性流產患者常規進行生殖激素檢測：
甲狀腺功能［包括三碘甲腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、TPOAb］[3,4]。
測定甲狀腺激素水平可以診斷復發性流產是否因甲狀腺功能減退引起，因為甲減可能增加中期流產的風險。甲狀腺疾病，特別是甲狀腺功能減退癥，長期以來一直與不孕、不良妊娠結局和RPL有關。明顯的甲狀腺功能減退很容易診斷和治療。目前，定義亞臨床甲狀腺功能減退最常用的血清促甲狀腺激素（TSH）閾值為2.5 mIU/L。最近的兩項隊列研究發現，RPL女性亞臨床甲狀腺功能減退（定義為TSH 2.5 mIU/L）的患病率較高（19%和21%）。然而，這些患者的活胎比例（LBRs）與甲狀腺正常的女性相似。盡管缺乏隨機對照試驗，建議這些患者TSH為2.5 mIU/L。一些研究也發現甲狀腺正常患者的甲狀腺抗體和RPL之間存在關聯，有證據表明治療后有降低流產率的趨勢。然而，到目前為止，還沒有足夠的證據建議對患有RPL的甲狀腺正常女性進行甲狀腺抗體常規篩查[5]。
⑥性激素檢查：包括黃體酮，應在排卵后一周或28天周期的第21天檢查黃體酮水平是否正常。對于35歲以上的婦女，還應檢查促卵泡激素（FSH）、抗繆勒氏激素（AMH）和促黃體激素（LH）的水平 [2-4,6,7]。
復發性流產的診查流程圖
夫婦雙方一般病史采集，體檢、各項評估。
英國皇家婦產科醫師協會（RCOG）指南認為，多囊卵巢綜合征（PCOS）可增加自然流產的發生率，雖然PCOS導致自然流產的機制尚不完全明確，但有研究認為，此類患者出現自然流產可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關[2]。然而，美國生殖醫學學會則認為，PCOS 是否導致自然流產發生仍有爭議。美國生殖醫學學會認為，高催乳素血癥與自然流產有關，通過影響卵母細胞的發育，引起黃體功能不全從而導致自然流產的發生。此外，孕婦的內分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與自然流產的發生有關[1]。
中國專家觀點或推薦：
有復發性流產傾向的孕婦常用的檢查項目包括生殖激素水平，包括月經第 3 天檢測卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、泌乳素（PRL）,排卵后第7～12天檢測孕激素指標的水平。此外，還應檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗（OGTT）和胰島素釋放試驗[3,4,6]。
目前，女性因各種原因導致的流產越來越多，如上所提到，流產對女性有百害而無一利。最近的研究結果顯示，復發性流產與日后心血管疾病的機率增加有關[8]。還有相關研究發現女性流產和日后心梗發病率增加有關，但是有計劃的終止妊娠并不增加心血管發病率。因此，婦女心血管疾病危險因素和預防均應該考慮婦女流產問題，在這方面尚需進一步開展更多研究。2011 年美國心臟學會（American College of Cardiology, ACC） / 美國心臟病協會（American Heart Association, AHA）的指南也指出女性預防心血管疾病要考慮女性的生育史和孕產并發癥。
【參考文獻】
[1] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103-1111.
[2]https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_17.pdf
[3] 復發性流產診治的專家共識. 中華醫學會婦產科學分會產科學組.中華婦產科雜志2016;51(1):3-9.
[4] 自然流產診治中國專家共識（2020年版）. 自然流產診治中國專家共識編寫組. 中國實用婦科與產科雜志. 2020;36(11):1082-1090.
[5] El Hachem H, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legendre G, Bouet PE. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. Int J Womens Health. 2017;9:331-345.
[6] 自然流產診治中國專家共識（2020年版）. 自然流產診治中國專家共識編寫組. 中國實用婦科與產科雜志. 2020;36(11):1082-1090.
[7] 2018 WHO指南：流產的醫學管理（Medical management of abortion）.2018年12月28日發布
[8] Wagner MM, Beshay MM, Rooijakkers S, Hermes W, Jukema JW, Le Cessie S, De Groot CJM, Ballieux BEPB, Van Lith JMM, Bloemenkamp KWM. Increased cardiovascular disease risk in women with a history of recurrent miscarriage. Acta Obstet Gynecol Scand. 2018;97(10):1192-1199.