成人變應性亞敗血癥的病因尚不清楚，一般認為與感染、遺傳和免疫異常有關。
感染
多數患者發病前有上呼吸道感染病史，發病時有咽炎、牙齦炎，化驗檢查血清抗O升高，部分患者咽試子培養有鏈球菌生長，將其制備成自身疫苗注射后病情緩解，提示成人變應性亞敗血癥與鏈球菌感染有關。另外，在部分患者血清中發現抗腸耶耳森菌抗體、抗風疹病毒抗病毒抗體及抗腮腺炎病毒抗病毒抗體，還有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫復合物，故有人認為成人變應性亞敗血癥的發病與感染有一定關系。但除咽試子培養外，在其他病變組織中從未分離出細菌和病毒，故尚不能確定感染在發病中的作用。
遺傳
據報道成人變應性亞敗血癥與人類白細胞抗原中Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原有關，包括HLAB8、Bw35、B44、DR4、DR5和DR7等，提示本病與遺傳有關，但上述HLA陽性位點與臨床表現、診斷及治療藥物的作用均未發現明顯的相關性。對支持臨床診斷無特殊意義。
免疫異常
有研究認為免疫異常與本病有關。成人變應性亞敗血癥患者存在細胞和體液免疫異常。①患者血液中腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-2、白細胞介素-2受體及白細胞介素-6水平升高。②T輔助細胞減少，T抑制細胞增高及T淋巴細胞總數減少。疾病活動時，T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞（TCR-gamma delta T cells）升高，并與血清鐵蛋蛋白和C-反應蛋白密切相關。T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞是一種新發現的T細胞亞群，具有分泌多種細胞因子的功能和細胞毒活性。③疾病活動時部分患者存在一些自身抗體，如抗組蛋白抗體和抗心磷脂抗抗體等，還有部分患者存在抗紅細胞抗體和抗血小板抗體等。④血清總補體、C3和C4可減低。⑤循環免疫復合物升高。在疾病活動時，血清中免疫球蛋白升高，并出現高球蛋白血癥。妊娠和使用雌激素可能具有誘導本病發生的作用。
以上研究提示成人變應性亞敗血癥可能是由于易感個體對某些外來抗原如病毒或細菌感染的過度免疫反應，造成機體細胞和體液免疫調節異常，從而出現發熱皮疹、關節痛和外周血細胞升高等一系列炎癥性臨床表現。