我國學者發現鐵代謝參與自身免疫性疾病發生的新機制

　　在國家自然科學基金項目（項目編號：31370858、81671552）等資助下，上海交通大學醫學院/中國科學院上海生命科學研究院健康科學研究所常興研究員課題組研究發現，輔助性T細胞中鐵代謝通過調控促炎性細胞因子表達參與自身免疫疾病，揭示了RNA結合蛋白PCBP1介導的轉錄后調控途徑是連接鐵代謝與細胞因子表達的調控橋梁。研究成果以“Iron Drives T Helper Cells Pathogenicity by Promoting RNA-binding Protein PCBP1-mediated Proinflammatory Cytokine Production”（鐵離子通過上調RNA結合蛋白PCBP1所調控的炎性細胞因子產生促進輔助性T細胞致病性）為題，于2018年6月26日在Immunity（《免疫》）上在線發表。

圖. 鐵離子保護RNA結合蛋白PCBP1不被Caspase蛋白水解酶剪切降解，從而增強了靶基因mRNA的穩定性、促進了促炎性細胞因子的產生。

　　自身免疫性疾病是由于某些原因造成免疫系統對自身成分的免疫耐受減低或破壞，導致自身抗體或致敏淋巴細胞損傷自身器官組織而引起的疾病。目前，大多數自身免疫性疾病的發病機制還不明確，因此缺乏完全治愈的有效手段。臨床研究曾發現，自身免疫疾病發病的原位組織存在鐵離子的過量沉積，如多樣性硬化病人的腦組織和風濕性關節炎病人的關節滑液等。但是，鐵離子沉積在這些疾病發病過程中的功能和機制仍然不清楚。

　　常興研究員課題組發現，在多發性硬化小鼠模型EAE（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，實驗性自身免疫性腦脊髓炎，是目前公認的研究人類多發性硬化的動物模型）中，利用鐵離子敖合劑或者基因缺陷小鼠改變T細胞中鐵離子含量，都會影響促炎性細胞因子，如GM-CSF （Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子），IL2（(Interleukin 2, 白細胞介素2）等的表達，進而影響小鼠發病。分子水平研究發現，鐵離子對促炎性細胞因子的調控主要在轉錄后水平，是通過影響促炎性細胞因子的mRNA的穩定性來實現的。

　　他們利用高通量shRNA篩選，發現具有鐵離子伴侶蛋白功能的RNA結合蛋白PCBP1可能參與該過程。T細胞中PCBP1缺陷與鐵離子缺陷類似，可以抑制GM-CSF的表達和EAE發生。更進一步，他們發現PCBP1直接結合mRNA 3’UTR中富含UC的序列，促進GM-CSF等mRNA的穩定性和表達。鐵離子保護PCBP1蛋白不被Caspase蛋白（Cysteinyl aspartate specific proteinase，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶）剪切降解，從而增強了靶基因mRNA的穩定性、促進了促炎性細胞因子的產生。這一研究成果提示PCBP1可以作為胞內鐵離子的傳感器，調控免疫細胞轉錄組的動態變化和致病性。

　　本項研究提出了代謝環境通過RNA結合蛋白轉錄后調控基因表達的模型；闡釋了鐵代謝異常促進自身免疫疾病的機制，為基礎研究角度多發性硬化等自身免疫疾病的治療提供了新的靶點和思路。